本发明专利技术公开了一种头孢尼西及其药用盐的制备方法，以7-ACA-3-SMT与D-(-)-甲酰基扁桃酰氯或D-(-)-乙酰基扁桃酰氯反应，接着加入羧酸酯水解酶和碱溶液进行去酰基反应，然后调节pH为酸性，得到头孢尼西，并进一步制备头孢尼西的药用盐。本发明专利技术的制备方法反应pH近中性，对设备、环境友好，而且反应时间短，减少了产物的降解，得到的头孢尼西及其药用盐具有较好的收率和质量。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化合物的制备
，尤其涉及一种。
技术介绍
头孢尼西钠是第二代头孢菌素药物，由英国Glaxo Smith Kline公司研发，该药具有抗各种肠杆菌属和抗嗜血流感杆菌活性的作用，主要用于敏感菌感染治疗和手术感染预防。由于具有抗菌谱广、耐酶、半衰期长、安全性好等特点，具有良好的应用前景。目前，头孢尼西钠的合成途径主要有(1)、美专利申请US4159393公开了以 7-D-扁桃酸酰胺基头孢烷酸甲酯与SMT-DS缩合，经过脱羧、成盐而得头孢尼西钠的方法； O)、美专利申请US5625058公开了另外一种方法，以7-ACA与SMT-DS在BF3催化作用下缩合生成7-氨基-3--3-头孢烯-4-甲酸及其盐(7-ACA-3-SMT)，再与D-(-)_甲酰扁桃酸酰氯经过酰化、去酰基、成盐步骤生成头孢尼西钠。对于第二种途径，中国专利申请CN101085781公开了以甲基磺酸代替BF3作为催化剂催化中间体7-ACA-3-SMT的生成。但是，目前公开的使用第二种合成途径的方法，在去酰基生成头孢尼西的步骤中，均采用盐酸形成强酸性环境并长时间(10 20h)反应的方法以形成头孢尼西。这样，不仅导致生产周期较长，例如CN101085781中的去酰基反应时间为 20h，而且由于在pH低的条件下长时反应，对环境友好性差，使头孢尼西收率较低、质量差， 从而影响了终产物头孢尼西钠的质量。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题在于，针对现有技术的头孢尼西生成步骤pH低、反应时间长的缺陷，提供一种PH近中性、反应时间短的头孢尼西的制备方法。本专利技术进一步要解决的技术问题在于，还提供一种反应周期短、产品质量好、收率高的头孢尼西药用盐的制备方法。为达成上述目的，依据本专利技术，提供一种头孢尼西的制备方法，其特征在于，以 7-氨基_3--3-头孢烯-4-甲酸及其盐(7-ACA-SMT) 与D-(-)_甲酰基扁桃酰氯或D-(-)_乙酰基扁桃酰氯反应，接着加入羧酸酯水解酶和碱溶液进行去酰基反应，然后调节PH为酸性，得到头孢尼西。其中，7-氨基-3--3-头孢烯-4-甲酸的盐是指钠盐、钾盐或铵盐。本专利技术所述的头孢尼西的制备方法，其中，所述羧酸酯水解酶为去甲酰酯酶、去乙酰酯酶或它们的混合物。本专利技术所述的头孢尼西的制备方法，其中，所述羧酸酯水解酶为固定化羧酸酯水解酶。 本专利技术所述的头孢尼西的制备方法，其中，所述去酰基反应的温度为5 40°C，所述去酰基反应的PH值为5 9。本专利技术所述的头孢尼西的制备方法，其中，优选地，所述去酰基反应的温度为 10 35°C，所述去酰基反应的pH值为6. 0 8. 5。本专利技术所述的头孢尼西的制备方法，其中，所述羧酸酯水解酶与所述7-ACA-SMT的重量比为1 2 10。本专利技术所述的头孢尼西的制备方法，其中，优选地，所述羧酸酯水解酶与所述 7-ACA-SMT的重量比为1 3 6。本专利技术所述的头孢尼西的制备方法，其中，所述碱溶液为氨水、三乙胺溶液、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液、碳酸氢钠溶液、碳酸氢钾溶液、氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液。为达成上述目的，依据本专利技术，还提供一种头孢尼西药用盐的制备方法，以上述的头孢尼西的制备方法制备头孢尼西，然后制备成头孢尼西药用盐。本专利技术所述的头孢尼西药用盐的制备方法，其中，所述头孢尼西药用盐为头孢尼西钠，例如，以上述方法得到的头孢尼西与异辛酸钠反应生成头孢尼西钠。与现有技术的制备方法相比，本专利技术的头孢尼西的制备方法，在去酰基形成头孢尼西的过程中，不仅反应PH近中性，对环境友好，而且反应时间为0. 5 2. Oh,反应时间较短，避免了酸性环境下的长时间反应，减少了产物在反应期间内的降解和对设备的腐蚀，因此，得到的头孢尼西收率高、质量好。本专利技术的头孢尼西药用盐的制备方法，首先采用上述的头孢尼西的制备方法得到头孢尼西，然后用于头孢尼西药用盐的制备，反应周期短，可得到质量好、收率高的头孢尼西药用盐，如头孢尼西钠。附图说明下面将结合附图及实施例对本专利技术作进一步说明，附图中图1是盐酸法去酰基制备头孢尼西法的高效液相色谱图；图2是本专利技术的头孢尼西的制备方法的高效液相色谱图。具体实施例方式为了使本专利技术的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例对本专利技术进行进一步的详细说明。本专利技术的羧酸酯水解酶，可以选自去甲酰酯酶、去乙酰酯酶和它们的混合物。为了进一步降低成本，在具体试验过程中，采用固定化羧酸酯水解酶用于反应，以便于羧酸酯水解酶的回收利用。以下实施例中所用的酶均购自湖南福来格生物技术有限公司，如固定化去乙酰酯酶，英文名为lipase。实施例11、将 13. 5g 7-ACA-3-SMT (其制备参见 US5625058)加入到 IOOmL 纯水和 80mL 四氢呋喃的混合液中，降温至0°c，接着加入12. 5%的氨水约5mL溶解澄清，然后滴加入 7. 2gD-(-)_甲酰基扁桃酰氯，同时加入12. 5%氨水，维持pH 7. 0反应30min。反应液用 20mL 二氯甲烷萃取洗涤两次。2、二氯甲烷萃取洗涤后减压蒸馏去除四氢呋喃，然后加入3. 5g去乙酰酯酶，在温4度25°C下，加入12. 5%氨水，维持pH 7. 0反应30min。3、反应毕，过滤，水洗后，反应液加入浓盐酸至pH= 1.0，用41mL 二氯甲烷萃取洗涤两次，然后加入54g氯化钠溶解后，再用四氢呋喃62mL萃取2次。4、分层，减压浓缩四氢呋喃溶液至油状物，然后加入27mL乙醇，再次减压浓缩至油状物，加入68mL丙酮和34mL乙醇混合液溶解后，加入1. 4g活性炭脱色，洗涤，然后加入异辛酸钠11. Og和32mL丙酮的溶液，搅拌结晶lh，过滤，丙酮洗涤，40°C真空干燥，得白色固体约15. 6g，即头孢尼西钠，经HPLC检测，其纯度98. 5%0实施例21、将13. 5g 7-ACA-3-SMT加入到IOOmL纯水和80mL四氢呋喃的混合液中，降温至 5°C，接着加入12. 5%的氨水约5mL溶解澄清，然后滴加入7. 2gD-(-)_乙酰基扁桃酰氯，同时加入12. 5%氨水，维持pH7. 0反应30min。反应液用20mL 二氯甲烷萃取洗涤两次。2、二氯甲烷萃取洗涤后减压蒸馏去除四氢呋喃，然后加入3. 5g去甲酰酯酶，在温度10°C下，加入15%碳酸钠溶液，维持pH7. 5反应60min。3、反应毕，过滤，水洗后，反应液加入浓盐酸至pH = 1.0，用41mL 二氯甲烷萃取洗涤两次，然后加入54g氯化钠溶解后，再用四氢呋喃62mL萃取2次。4、分层，减压浓缩四氢呋喃溶液至油状物，然后加入27mL乙醇，再次减压浓缩至油状物，加入68mL丙酮和乙醇混合液溶解后，加入1. 4g活性炭脱色，洗涤。在室温下加入异辛酸钠11. Og和32mL丙酮的溶解液，搅拌结晶2h，过滤，丙酮洗涤，30°C真空干燥，得白色固体约16. lg，即头孢尼西钠，经HPLC检测，其纯度98.7%。实施例31、将13. 5g 7-ACA-3-SMT加入到IOOmL纯水和80mL四氢呋喃的混合液中，降温至 3°C，接着加入12. 5%的氨水约5mL溶解澄清，然后滴加入7. 2gD-(-)_乙酰基扁桃酰氯，同时加入12. 5%氨水，维持pH7. 0反应30min。反本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种头孢尼西的制备方法，其特征在于，以７－氨基－３－［甲磺酸基－１－Ｈ－四唑－５－基－巯甲基］－３－头孢烯－４－甲酸及其盐与Ｄ－（－）－甲酰基扁桃酰氯或Ｄ－（－）－乙酰基扁桃酰氯反应，接着加入羧酸酯水解酶和碱溶液进行去酰基反应，然后调节ｐＨ为酸性，得到头孢尼西。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：周成光，潘行远，陈奕开，楼秋霞，
申请(专利权)人：广东立国制药有限公司，
类型：发明
国别省市：44
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