【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药
,涉及抗肿瘤药物匹杉琼马来酸盐的一种制备方法。
技术介绍
匹杉琼马来酸盐(Pixantronedimaleate)是一种抗肿瘤药物,于2012年在欧洲批准上市,用于多次复发或难治的进展性非霍奇金B细胞淋巴瘤(NHL)成人患者的单药治疗。其药物分子的化学名为6,9-双[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5,10-二酮二马来酸盐,结构式如下:匹杉琼马来酸盐的制备方法最早报道于国际申请WO92/15300A1,合成路线为:该方法将双氟中间体(2)与乙二胺进行亲核取代反应得到匹杉琼游离碱(3)后,再与马来酸成盐制得匹杉琼马来酸盐(1)。该方法的缺陷在于:1)游离碱(3)不稳定,在溶液中会很快地降解成环化化合物3a和3b;2)匹杉琼游离碱(3)易溶于水,难以用有机溶剂提取和分离,给后续纯化造成很大不便;3)匹杉琼游离碱(3)经处理后通常呈油状物,不利于进行工艺操作和质量控制。中国专利申请CN1145028A报道了高纯度匹杉琼马来酸盐的制备方法,合成方法为:该方法将双氟中间体(即6,9-双氟-苯并[g]异喹啉-5,10-二酮,2)与单侧Boc保护的乙二胺(4)在N-甲基吡咯烷酮(NMP)溶剂中进行亲核取代反应得到中间体(5),将(5)在二氯甲烷和三氟乙酸中反应制备匹杉琼三氟乙酸盐(6),反应完用乙醇稀释后真空浓缩,残余油状物重新用乙醇稀释并再次浓缩。残余物中加水,用KOH溶液调pH至4.2,过滤后与马来酸水溶液混合,用KOH调pH至3.4,反应40小时,过滤得到匹杉琼马来酸盐粗品。粗品在水中悬浮后加热到50℃,再在室温下搅拌16小时后 ...
【技术保护点】
一种制备匹杉琼马来酸盐的方法,所述方法包括:i)将化合物5在二氯甲烷和三氟乙酸中进行脱Boc保护反应,反应结束后所得反应液不经处理直接进行下一步反应;ii)步骤i)得到的反应液用马来酸乙醇溶液进行酸交换反应,过滤得到匹杉琼马来酸盐粗品。
【技术特征摘要】
1.一种制备匹杉琼马来酸盐的方法,所述方法包括:i)将化合物5在二氯甲烷和三氟乙酸中进行脱Boc保护反应,反应结束后所得反应液不经处理直接进行下一步反应;ii)步骤i)得到的反应液用马来酸乙醇溶液进行酸交换反应,过滤得到匹杉琼马来酸盐粗品。2.根据权利要求1所述的方法,其中,步骤i)如下进行:将化合物5溶于二氯甲烷溶剂中,加入三氟乙酸,直至化合物5反应完全,得反应液1;优选地,在步骤i)中,反应温度为室温,例如10至30℃,优选20至30℃,更优选20至25℃;优选地,在步骤i)中,三氟乙酸与化合物5的摩尔比为10-30:1,优选10-20:1,更优选15:1;优选地,在步骤i)中,以ml/g计,二氯甲烷的用量为化合物5的8至20倍,优选为化合物5的10倍。3.根据权利要求1所述的方法,其中,步骤ii)如下进行:向步骤i)所得的反应液1中加入马来酸乙醇溶液,搅拌反应完全后过滤,得匹杉琼马来酸盐粗品;优选将过滤得到的匹杉琼马来酸盐粗品用无水乙醇洗涤;优选将过滤得到的所述匹杉琼马来酸盐粗品进行减压干燥,所述减压干燥的温度优选为40至45℃;优选地,在步骤ii)中,反应温度为室温,例如10至30℃,优选20至30℃,更优选20至25℃;优选地,在步骤ii)中,所述马来酸乙醇溶液的浓度为0.1-1.5mol/L,优选为0.3-1.0mol/L,更优选为0.5mol/L;优选地,在步骤ii)中,加入的所述马来酸乙醇溶液中马来酸的总用量与步骤i中化合物5的摩尔比为4-15:1,优选为5-10:1,更优选为7:1;优选地,在步骤ii)中,所述马来酸乙醇溶液优选为马来酸无水乙醇溶液,并优选为临
\t用前配制;优选地,在步骤ii)中,反应时间为15-30小时,优选17-22小时。4.根据权利要求1所述的方法,其还包括以下步骤iii):iii)用二甲基亚砜溶解步骤ii)得到的匹杉琼马来酸盐粗品,向其中滴加乙醇,过滤得到匹杉琼马来酸盐纯品。5.根据权利要求4所述的方法,其中,步骤iii)如下进行:将步骤ii)所得的匹杉琼马来酸盐粗品溶于二甲基亚砜中,滴加乙醇,搅拌后过滤,得匹杉琼马来酸盐纯品;优选将过滤得到所述匹杉琼马来酸盐纯品用无水乙醇洗涤;优选将过滤得到的所述匹杉琼马来酸盐纯品进行减压干燥,所述减压干燥的温度优选为40至45℃;优选地,进行步骤iii)的温度为室温,例如10至30℃,优选20至30℃,更优选20至25℃;优选地,在步骤iii)中,以ml/g计,二甲基亚砜的用量为匹杉琼马来酸盐粗品的6-8倍;优选地,在步骤iii)中,所述乙醇优选为无水乙醇;优选地,在步骤iii)中,以ml/ml计,所述乙醇与二甲基亚砜的用量比为1-3:1,优选为2:1;优选地,在步骤iii)中,所述搅拌的时间为1-2小时。6.根据权利要求4所述的方法,其包括:i)在20-25℃下,以化合物5为原料,在二氯甲烷溶剂和三氟乙酸中进行脱Boc保护反应,反应结束后不经任何处理直接进行下步反应;ii)在20-25℃下,向步骤i)得到的反应液中加入马来酸乙醇溶液,保温反应17-22小时,过滤得到匹杉琼马来酸盐粗品;iii)在20-25℃下,将步骤ii)得到的匹杉琼...
【专利技术属性】
技术研发人员:冯锋,童成,王莉,邓艳君,王文晶,柴健,俞旭峰,陈鸿翔,翁德英,
申请(专利权)人:海正辉瑞制药有限公司,浙江海正药业股份有限公司,
类型:发明
国别省市:浙江;33
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