曲美布汀和N-去甲基曲美布汀的盐制造技术

提供了具有改善的止痛性质、可用于治疗内脏痛的曲美布汀和Ｎ－单去甲基曲美布汀的独特的盐，及其相应的立体异构体。本发明专利技术的盐尤其可用于治疗特征在于腹痛，例如炎症性肠病（ＩＢＤ）和肠易激综合征（ＩＢＳ）、糖尿病性胃轻瘫和消化不良的病症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】曲美布汀和N-去曱基曲美布汀的盐本申请要求2006年6月6日申请的U，S.临时专利申请No.60/804,067的优先权。专利
本专利技术涉及具有改善的止痛性质的曲美布汀和N-单去甲基曲美布汀的独特的盐，及其相应的立体异构体，其通常可用于治疗内脏痛，更尤其可用于治疗特征在于腹痛的病症，其中所迷腹痛例如发病于患有肠疾病，例如炎症性肠病(IBD)和肠易激综合征(IBS)、糖尿病性胃轻瘫和消化不良的病人中。
技术介绍
自1969年以来，许多国家都将曲美布汀[3，4，5-三曱氧基苯甲酸2-(二甲基氨基)-2-苯基丁酯及其马来酸盐用于治疗功能性肠紊乱，包括IBS。各种临床研究都说明了曲美布汀对于緩解腹痛的功效(参见，例如Ghidini等，(1986) Single drug treatment for irritable colon:Rociverine versus trimebutine maleate. Curr Ther Res 39: 541-548)。已证实曲美布汀可以有效治疗患有功能性肠紊乱，尤其是IBS的病人的急性和慢性腹痛，剂量为300-600mg/日。对于表现出腹痛的儿童也有效。人们认为曲美布汀对于胃肠道的作用 一部分上是经由下述作用介导的(i)对于外周ji、 k和3阿片受体的拮抗作用，和(ii)胃肠肽，例如胃动素的释放，和调节其它肽，包括影响血管的肠肽、胃泌激素和葡萄蛋白的释放。此外，曲美布汀加速胃排空，诱导肠内迁移运动肌复合体的早期相III，和调节结肠的收缩活性。最近据显示，曲美布汀还能降低动物体内由肠腔扩张所诱导的反射，从而调节内脏的刺激感受性。最近据显示， 一氧化氮(NO)产生许多抗炎作用，包括降低白细胞对血管内皮的粘着力(Gauthier等，(1994) Nitric oxide attenuates leukocyte画endothelial interaction via P画selectin in splanchnic ischemia-reperfusion. Am J Physiol 267: G562-G568),和抑制各种趋 化因子的产生(Walford and Loscalzo (2003) Nitric oxide in vascular biology. J ThrombHaemost 1:2112-2118)。此外，据显示将NO-释放 结构部分结合在某些药物，例如NSAIDs、对乙酰氨基酚和熊去氧胆 酸中可以提高这些药物的活性，而且与母体药物相比其毒性降低。硫化氢(H2S)是另一种类型的气态介质，其可以产生抗炎作用。最 近据显示，H2S释放试剂在内脏痛的模型中显示止痛活性(Distrutti等， (2005) Evidence that hydrogen sulfide exerts antinociceptive effects in the gastrointestinal tract by activating KATP channels, J Pharmacol Exp Ther 316: 325-335)。此外，据显示H2S是肠组织的平滑肌弛緩剂 (参见Teague， B.等，(2002) The Smooth Muscle Relaxant effect of Hydrogen Sulfide In Vitro: Evidence for a Physiological Role to Control Intestinal Contractility. Br. J. Pharmacol. 137: 139-145)。本专利技术者在本申请中显示，当使用各种NO-释放结构部分、H2S-释放结构部分或结合的NO-和H2S-释放结构部分形成曲美布汀或N-氮去曱基曲美布汀及其相应的立体异构体时，曲美布汀的活性显著升 高。尤其，与单独的曲美布汀(曲美布汀马来酸盐)或其代谢物N-单去 甲基曲美布汀相比，或者与单独的NO-释放结构部分、H2S-释放结构 部分或结合的NO-和H2S-释放结构部分相比，给药这些NO-释放、 H2S-释放或结合的NO-和H2S-释放的曲美布汀和N-单去甲基曲美布 汀盐会导致止痛性质改善。这些盐尤其可用于治疗特征在于腹痛的病 症，例如肠易激综合征、炎症性肠病、糖尿病性胃轻瘫、消化不良等。专利技术概述总地来说，提供曲美布汀(TMB)及其活性代谢物N-去甲基曲美布 汀(Nor-TMB)的盐，及其相应的立体异构体，(R)-TBM、 (S)-TMB、 (R)-Nor-TBM和(S)-Nor-TBM,所述盐是使用NO-释放、H2S-释放或 结合的NO-和H2S-释放结构部分而形成的。通过与NO-释放、H2S-释放或结合的NO-和H2S-释放结构部分形成盐，令人惊讶地提高了 TMB和Nor-TMB的抗疼痛效果。更尤其地，在减轻与结直肠扩张有关的内脏痛中，本专利技术的TMB 和Nor-TMB盐优于单独的TMB和Nor-TMB，并且优于单独的NO-释放、H2S-释放或结合的NO-和H2S-释放结构部分。单独的NO-释放、 H2S-释放或结合的NO-和H2S-释放结构部分在单独给药时，对与结直 肠扩张有关的内脏痛未显示具有任何显著的作用。因此，在本专利技术的 一个方面中，本专利技术的盐可用于緩解与伴随有腹痛的消化系统的任何 病症有关的疼痛。宽泛地说，本专利技术的盐具有下列通式<formula>formula see original document page 8</formula> (式I)其中 A为<formula>formula see original document page 8</formula>N-去曱基曲美布汀，及其相应的立体异构体；和X为NO-释放结构部分、H2S-释放结构部分或结合的NO-和 H2S-释放结构部分。在优选的实施方案中，X选自下组<formula>formula see original document page 9</formula>p-鞋基^L代苯曱酰胺-硝基精氨酸,-应该理解，任何无毒、有效的NO-释放结构部分、H2S-释放结构 部分或结合的NO-和H2S-释放结构部分都可以用在本专利技术中。 优选的化合物为下式那些化合物曲美布汀硝基精氨酸盐(I)曲美布汀半胱氨酰-硝基精氨酸盐(n)曲美布汀硫代氨基曱酰基苯甲酸盐(ni)<formula>formula see original document page 11</formula>曲美布汀5-苯基-l，2-二硫酮-3-二硫酮(ADT)-硝基精氨酸盐(IV)<formula>formula see original document page 11</formula>曲美布汀p-羟基硫代苯曱酰胺-硝基精氨酸盐(V)<formula>formula see original document page 11</formula>N-去甲基曲美布汀硝基精氨酸盐(VI)N-去甲基曲美布汀半胱氨酰-硝基精氨酸盐(VII)N-去甲基曲美布汀硫代氨基甲酰基本文档来自技高网...

【技术保护点】
下述通式的化合物：　Ａ↑［＋］.Ｘ↑［－］　其中：　Ａ为　＊＊＊或＊＊＊　及其相应的立体异构体；　和Ｘ为ＮＯ－释放结构部分、Ｈ↓［２］Ｓ－释放结构部分，或结合的ＮＯ－和Ｈ↓［２］Ｓ－释放结构部分。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：JL沃雷斯，G西里诺，V桑塔加达，G卡里安多，
申请(专利权)人：安泰碧治疗公司，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]