药物的4-羟基硫代苯甲酰胺衍生物制造技术

提供了药物的衍生物，所述衍生物包含与Ｈ↓［２］Ｓ有关的部分４－羟基硫代苯甲酰胺，其通常与药物共价结合或与药物形成盐。本发明专利技术的化合物显示了较强的活性或者降低了副作用，或者两者兼有。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及药物的与硫化氢(h2s)释放有关的衍生物，其具有改善的活性和/或减小的副作用。特别地，本专利技术涉及包含与药物共价结合或与药物形成盐的h2s-释放部分4-幾基硫代苯甲酰胺的药物衍生物。
技术介绍
分别通过no合酶由l-精氨酸和通过血红素加氧酶由血红素合成的一氧化氮(no)和一氧化碳(co)是众所周知的神经递质，其也涉及血管紧张度的调节。近来的研究表明，硫化氢(H2S)在哺乳动物中是第三气体介质。h2s是通过胱硫醚P -合酶(cbs)或胱疏醚y -裂解酶(cse)，由l-半胱氨酸合成的，其中这两种酶都使用吡,醛5'-磷酸酯(维生素B6)作为辅助因子。据信，在血管平滑肌细胞、神经元、心肌细胞和胰脏P-细胞中，H2S刺激atp-敏感性钾通道(1u)。此外，h2s可以与活性氧和/或氮物质反应，这限制了它们的毒性效果，但是也减弱了它们的生理学功能，这与一氧化氮是类似的。近来的研究表明，H2S与血管紧张度、心肌收缩性、神经传递和胰岛素分泌有关。在动脉和肺动脉高压、阿尔茨海默病、胃粘膜损伤和肝硬化的各种动物模型中观测到了 h2s的缺乏。据信，外源性h2s能够8改善与缺血/再灌注损伤有关的心肌功能障碍，并减小抗炎药诱导的胃 粘膜损害。更特别地，已经观测到，H2S发挥抗炎和止痛活性。仏S是一种内 源性物质，是由很多组织产生的，并影响很多的功能(Wang， Two， s company, three' s a crowd: can H2S be the third endogenous gaseous transmitter FASEB J 2002; 16: 1792 1798)。它已经显示出是一 种血管扩张剂，可以抑制白血球在血管内皮上的附着(Wang, 2002; Fiorucci 等人，Inhibition of hydrogen sulfide generation contributes to gastric injury caused by antHnflammatory nonsteroidal drugs. Gastroenterology. 2005; 129: 1210-1224)。 此外，Fiorucci等人(2005)已经证明了，在大鼠中用H2S供体预治疗 可以减小NSAID-诱导的胃损害的严重程度。据信，在很多疾病中会改变内源性H2S的产生。此外，现在使用 的药物可以影响H2S的水平。例如，乙酰水杨酸和非甾体抗炎药(NS A IDs) 已经显示出在胃肠粘膜中对于CSE-H2S途径具有抑制效果(Fiorucci, S.等人)。这种效果可以加重这些药物诱导的对胃粘膜的损害。因此， H2S水平的药理学调节可能具有潜在的治疗价值。人们也认为，H2S对于心血管病理学也具有作用，这样的话，就应 当在具有各种动脉粥样硬化的各种危险因子例如动脉高血压、高脂血 症、糖尿病等等的患者中检查仏S水平。人们证明了活性氧物质(ROS) 会抑制H2S (Whiteman， M.等人，The novel neuromodulator hydrogen sulfide: an endogenous peroxyni trate ' scavenger' ， J Neurochem. 2004; 90: 765-768),考虑到氧化应激在很多疾病例如动脉粥样硬化、 动脉高血压、阿尔茨海默病等等中的重要作用，认为过量的ROS产生 可以导致H2S不足。用于咽峡炎、高血压和心律失常治疗的P -阻滞剂显示了呼吸方面 的副作用，例如呼吸困难、支气管收缩等等，因此可能在受哮喘、支 气管炎等等影响的患者中导致出现问题。因此，p-阻滞剂进一步使呼 吸疾病例如哮喘恶化。因此，在哞喘患者中必须使用较低的所述药物剂量，以免进一步危害呼吸功能。因此，降低了 (3-阻滞剂的效力。 用于预防血栓形成现象的抗血栓药例如双嗜达莫，阿司匹林等等具有很多的副作用，例如胃痛、恶心和其他胃肠道并发症。在受到与氧化应激有关的病理影响的患者中，极大地降低了这些药物，例如阿司匹林的治疗作用或耐受性。支气管扩张药，例如沙丁胺醇等等用于哞喘和支气管炎的治疗，对于胆碱能系统具有活性的药物用于病理例如尿失禁。它们的施用可以产生副作用，影响患者的心血管系统，导致心脏病和高血压患者出现问题。在治疗呼吸器官的炎症状态中使用的祛痰药和粘痰溶解药会引起 胃灼热和胃刺激，特别是^老年人中。骨吸收抑制剂，例如二膦酸盐类(例如阿仑膦酸盐等等)是显示很 高的胃肠毒性的药物。用于治疗心血管和呼吸系统疾病的磷酸二酯酶抑制剂，例如西地 那非、扎普司特的特征在于对于耐受性和/或效力方面出现类似的问 题，特别是在氧化应激的病理学病症中。抗过敏药，例如西替利溱、孟鲁司特等等在所述的病理学病症中 显示类似的问题，特别是在它们的效力方面。抗血管紧张素药例如ACE-抑制剂例如依那普利、卡托普利等等， 和受体抑制剂例如氯沙坦等等用于心血管疾病的治疗。这些药物可以 产生呼吸方面的副作用(即，咳嗽等等)，特别是在氧化应激的病理学 病症中。胰乌素敏感型和低血糖型的抗糖尿病药，例如磺酰脲、甲苯磺丁 脲、格列美脲、格列齐特、格列苯脲、烟酰胺等等在糖尿病并发症的 预防中是没有效果的。它们的施用可以导致副作用，例如胃损害。这 些现象在氧化应激的病理学病症中会变得更为强烈。抗生素，例如氨节西林、克拉霉素等等，和抗病毒药，例如阿昔 洛维等等在它们的耐受性方面显示问题，例如它们会导致胃肠刺激。抗肿瘤药，例如多柔比星、柔红霉素、顺铂等等在很多器官例如10胃和肠中具有更高的毒性。所述毒性在氧化应激的上述病理中进一 步 恶化。抗痴呆药，例如尼古丁和拟胆碱能药的特征是，特别是在氧化应 激的病理情况中耐受性差。因此，需要显示改善的治疗性质的可用药物，即其显示较低的毒 性和/或更高的效力，以使得它们可以施用于氧化应激的疾病情况和/ 或内皮机能障碍，同时不会显示本领域药物的缺点。令人惊奇地，本专利技术人已经发现，4-幾基疏代苯甲酰胺(本文也称 作4-HTB或TBZ)在组织中是一种有效的H2S释放部分，当与药物共价 结合或它与药物形成盐时，形成了具有较低副作用的药物衍生物。例 如，本专利技术的药物衍生物产生了足够低的胃肠和/或心血管副作用。
技术实现思路
在本专利技术的一个方面，提供药物的衍生物，所述衍生物包含与药 物共价结合或与药物形成盐的H2S-释放部分4-羟基硫代苯甲酰胺(本 文也称作4-HTB或TBZ)。令人惊奇的是，当与单用药物，单用4-羟基 硫代苯甲酰胺以及分别施用药物和4-羟基硫代苯甲酰胺的组合相比 时，本专利技术的化合物显示了较强的活性，但是同时或显示了较小的副 作用，或者两者兼有。本专利技术的化合物使得血浆H2S浓度有适度、短期的升高。不与理 论相联系，仍然在生理学范围内的血浆H2S浓度的短期升高可以导致 药物的活性增强，减小了胃肠损害和/或降低了心血管毒性。此外，令人惊奇地，当施用于高血压大鼠时，与只施用药物本身 时所观测到的相比，本专利技术的化合物使得收缩血压的升高程度显著较 小。血压升高的倾向减小可以降低心血管的副作用，而这种副作用是 在长期使用一些药物时常见的。根据本专利技术，提供了具有下列通式的化合物A—Y—X (式I)其中A是药物本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有下列通式的化合物或它的盐：　Ａ－Ｙ－Ｘ　（式Ⅰ）　其中Ａ是药物基团，Ｙ选自由－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ↓［２］Ｃ（Ｏ）－、Ｏ、Ｓ、Ｎ、＊＊＊或Ｏ组成的组，并且Ｘ是选自由 硫代氨甲酰基苯甲酸酯、＊＊＊或＊＊＊组成的组，其中当Ｙ是Ｏ时，该化合物是Ａ和Ｘ的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：JL沃雷斯，G西里诺，V桑塔加达，G卡里安多，
申请(专利权)人：安泰碧治疗公司，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]