５－氨基－４－羟基－Ｎ－芳基壬二酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用技术

本发明专利技术涉及５－氨基－４－羟基－Ｎ－芳基壬二酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明专利技术涉及一种通式（Ｉ）所示新的５－氨基－４－羟基－Ｎ－芳基壬二酰胺类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为肾素（Ｒｅｎｉｎ）抑制剂和用作治疗抗高血压等与肾素活性有关疾病的药物的用途，其中通式（Ｉ）的各取代基同说明书中的定义相同。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种新的5-氨基-4-羟基-N-芳基壬二酰胺类衍生物、其制备方法及 含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为肾素抑制剂和用作治疗抗高血 压等与肾素活性有关疾病的药物的用途。
技术介绍
天冬氨酸蛋白酶(Aspartic Proteinase)是一类重要的蛋白水解酶，参与机体的 新陈代谢及生物调控作用。一般来说，它们的活性中心由两个高度保守的催化性天冬氨酸 残基组成。常见的天冬氨酸蛋白酶包括胃蛋白酶，肾素(Renin)，分泌酶(β淀粉样前 体蛋白裂角军酶，β -site amyloid precursor protein cleaving enzyme，BACE)，人类免疫 缺陷病毒蛋白酶，人类T细胞白血病病毒蛋白酶等。它们其与许多疾病的发生相关，如在 高血压病人中，由于肾素的催化作用使得血管紧张素I水平升高；还有目前普遍认为阿尔 茨海默病主要发病机制之一是由于BACE作用于淀粉样前体蛋白后的产物β淀粉样蛋白的 异常沉积而形成。此外，人类免疫缺陷病毒及人类T细胞白血病病毒在其成熟过程中均需 各自的天冬氨酸蛋白酶的参与。肾素(Renin)，又称血管紧张素原酶，它由肾脏肾小球合成并释放，随后在血液 中将血管紧张素原裂解为十肽血管紧张素I (angiotensin I, Ang I)，在血管紧张素转化 酶(angiotensin converting enzyme, ACE)的作用下，AngI被裂解成八肽血管紧张素 II (angiotensin II, Ang II)，高生物活性的AngII可以通过动脉血管收缩直接升高血压， 也可以通过调节肾上腺释放醛固酮间接升高血压。这个从肾素开始到生成醛固酮为止的调 节机制，称为肾素-血管紧张素-醛固酮系统(Renin-angiotension-aldosterone system, RAAS)。肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)是药物治疗心血管系统疾病的关键作用 靴点(Zaman Μ. A.等 Nature Reviews Drug Discovery 2002 ;1 :621-36)，它可以通过抑 制肾素的分泌、活性、阻止血管紧张素II的生成和阻断血管紧张素II受体来实现。目前， 血管紧张素转化酶抑制剂(ACEi)和血管紧张素受体的阻断剂(AngiotensinATlrec印tor blockers, ARBS)均已上市，有些药物成为抗高血压的一线药物(苏定冯等，中国新药与临 床杂志2001 ；20 (2) 139-42)。但是，当前的ACEi-抑制剂和ABRs还存在一些问题，如ACEi 的非特异性导致RAAS系统不完全阻断，从而产生如干咳、头痛、血钾过高等副作用。由于肾 素直接调节RMS系统中的起始环节——AngI生成，且对于内源性血管紧张素有高度特异 性，因此一直是作用于RASS药物的研究焦点。此外，通过抑制肾素阻断RASS除了能降血压外，还能降低因高血压造成的患糖尿 病和其它心血管疾病的风险。如阻断RAAS可用于治疗肝、肾纤维化(Gaedeke J等Contrib Nephrol.2001 ；135 :153-60, Regina M. P.等 World JGastroenterol. 2009 ； 15 (21) 2579-86)，动脉粥样硬化、心肌肥厚、心肌纤维化、舒张功能障碍、糖尿病并发症(如肾病、眼部疾病)等疾病。第一代肾素抑制剂是肽类底物类似物，体内稳定性差，作用时间短，只能肠道外给 药(Cumin F等人J Biol Chem, 1985 ；260 (16) :9巧4_57.)。此后在其基础上进行化学修饰， 合成了第二代口服拟肽类肾素抑制剂，如CGP4^87、CGP-38560、瑞米吉伦(Remikiren， Ro425892)、依那吉伦(Enalkiren, A64662) (ffoodj M 等，Hypertension, 1985 ；7，797-803 ； Maibaum J φ Expert Opin Ther Patents2003 ； 13, 589-603 ；Wood J M^, J Cardiovasc Pharmacol 1989 ；14, 221-26).但动物实验中，其口服生物利用度极差(< 2 % )，半衰 期短，极大地限制其降压活性发挥，从而无法应用于临床。近年来，随着药物研发技术 的发展，设计出第三代非肽类小分子肾素抑制剂。已公开的相关专利有W08805049、 EP0678503、W02004002483, W02004002957, W02005051895, W0200507087U W02006069788, W02006103277、W02007031557等。其中，目前已开发的肾素抑制剂，由于分子量较大，人体 生物利用度低，因此，提高活性，改善药代动力学性质是今后肾素抑制剂的主要研究方向。本专利技术的目的就是在保持抑制剂较好活性的同时，改善化合物的药代性质，提供 一种具有肾素抑制活性并且可以用于抗高血压等与肾素活性有关疾病的治疗或缓解性的 临床药物。
技术实现思路
为了克服现有技术的不足之处，本专利技术的目的在于提供一种通式(I)所示的5-氨 基-4-羟基N-芳基壬二酰胺类衍生物，以及它们的互变异构体、外消旋体、对映异构体、非 对映异构体、及其混合物形式、及可药用的盐和代谢物或前药其中X选自 CH或 N;R1和R2各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基或-C0R4，其中所述烷基或烷氧 基任选进一步被一个或多个选自商素、烷氧基、环烷基或杂环烷基的取代基所取代；或者，R1和R2与其相连接的原子一起形成一个3 8元环，其中所述3 8元环 内含有O 2个双键，含有O 2个N、0或S (0) η杂原子，且所述的3 8元环任选进一步 被一个或多个选自烷基、商素、烷氧基或羰基的取代基所取代；R3选自烷基或环烷基，其中所述烷基或环烷基任选进一步被一个或多个选自烷氧 基、卤素、羟基、氰基、环烷基、芳基、杂芳基、-S&R4、-SO2NR5R6, -C0R\ -CONR5R6, _NR5R6、羧酸 或羧酸酯的取代基所取代；R4选自烷基或芳基；R5和R6各自独立选自氢原子或烷基；m是2或3;且η 是 0，1 或 2。本专利技术的典型化合物包括，但不限于权利要求1.通式(I)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及 其混合物形式、及可药用的盐其中X选自CH或N ；R1和R2各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基或-C0R4，其中所述烷基或烷氧基任 选进一步被一个或多个选自卤素、烷氧基、环烷基或杂环烷基的取代基所取代；或者，R1和R2与其相连接的原子一起形成一个3 8元环基，其中所述3 8元环内 含有0 2个双键，含有0 2个N、0或S (0) η杂原子，且所述的3 8元环任选进一步被 一个或多个选自烷基、卤素、烷氧基或羰基的取代基所取代；R3选自烷基或环烷基，其中所述烷基或环烷基任选进一步被一个或多个选自烷氧基、 卤素、羟基、氰基、环烷基、芳基、杂芳基、-S&R4、-SO2NR5R6, -C0R\ _C0NR5R6、_NR5R6、羧酸或羧 酸酯的取代基所取代本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及可药用的盐：＊＊＊（Ⅰ）其中：Ｘ选自ＣＨ或Ｎ；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基或－ＣＯＲ↑［４］，其中所述烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个选自卤素、烷氧基、环烷基或杂环烷基的取代基所取代；或者，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］与其相连接的原子一起形成一个３～８元环基，其中所述３～８元环内含有０～２个双键，含有０～２个Ｎ、Ｏ或Ｓ（Ｏ）ｎ杂原子，且所述的３～８元环任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、烷氧基或羰基的取代基所取代；Ｒ↑［３］选自烷基或环烷基，其中所述烷基或环烷基任选进一步被一个或多个选自烷氧基、卤素、羟基、氰基、环烷基、芳基、杂芳基、－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［４］、－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］、－ＣＯＲ↑［４］、－ＣＯＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］、－ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；Ｒ↑［４］选自烷基或芳基；Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］各自独立选自氢原子或烷基；ｍ是２或３；且ｎ是０，１或２。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：邓炳初，吴清泉，潘耀辉，胡兵，张蕾，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，上海恒瑞医药有限公司，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]