一种单磷酸阿糖腺苷新晶型及其制备方法技术

本发明专利技术属医药技术领域。公开了一种单磷酸阿糖腺苷的新晶型及其制备方法。运用XRD、红外光谱等手段对新的晶型进行了表征，通过稳定性考察对比发现该新晶型具有更优良的物理化学性能。本发明专利技术涉及的单磷酸阿糖腺苷新晶型制备方法简单，容易控制，重现性好，所获得目标晶型结晶度高，具有较好的开发价值。

Mono crystalline adenosine monophosphate adenosine monophosphate and preparation method thereof

The invention belongs to the technical field of medicine. A new crystalline form of monophosphate adenosine monophosphate and a process for its preparation are disclosed. The new crystalline patterns were characterized by XRD and infrared spectroscopy. The stability and stability of the new crystals show that the new crystal has better physical and chemical properties. The invention relates to a new crystalline form of mono adenosine monophosphate adenosine monophosphate, which has simple preparation method, easy control and good reproducibility, and has high crystal crystallinity of the target crystal, and has good development value.

【技术实现步骤摘要】
一种单磷酸阿糖腺苷新晶型及其制备方法
本专利技术属医药
，具体涉及一种单磷酸阿糖腺苷的新晶型及其制备方法。
技术介绍
单磷酸阿糖腺苷为核苷酸抗病毒药，是阿糖腺苷（Ara-A）的第二代制剂。能选择性抑制病毒聚合酶和核苷酸还原酶活性，对DNA病毒具有广泛的抑制作用。目前我国主要用于慢性病毒性肝炎和疱疹病毒感染所致的口炎、皮炎、脑炎和巨细胞病毒感染。它可抑制乙型肝炎病毒的复制，从而达到HBVDNA和HBrAg阴转的作用，其对病毒DNA-P抑制的敏感性比对宿主细胞DNA-P的敏感性高40倍。由于其出众的疗效及安全性，单磷酸阿糖腺苷目前已成为继干扰素后销量最大的治疗乙肝病毒用药，比更昔洛韦更受欢迎的治疗疱疹病毒感染及性病用药。晶型是影响药物质量、疗效和制剂加工性能的重要因素之一。多晶型现象是指固体物质以两种或两种以上的不同空间排列方式，形成的具有不同物理化学性质的固体状态的现象。不同晶型具有不同的颜色、熔点、溶解、溶出性能、化学稳定性、反应性、机械稳定性等，这些特性直接影响药物的制剂加工性能，并且会影响药物的稳定性、溶解度和生物利用度，进而影响到药物的质量、安全性、有效性及其应用。单磷酸阿糖腺苷存在多晶型，中国专利（CN201310093504.8）报道采用甲基乙基酮作溶剂制备得到一种单磷酸阿糖腺苷的结晶化合物，其红外光谱与原研原料药的标准图谱不同，具有更好的溶解性，使单磷酸阿糖腺苷水中的溶解度（20℃）由98.5mg/mL提升至115.6mg/mL。专利CN201310048253.1提供了一种新的单磷酸阿糖腺苷的精制方法，试图解决现有技术通过水作为溶剂温度较高的产生副产物的问题，该专利获得的单磷酸阿糖腺苷晶体未给出溶解性数据。2016年标题为《一种单磷酸阿糖腺苷晶型化合物》的中国专利CN105541945A（申请号201610125180.5）进行了大量研究，通过改变晶型溶剂、结晶条件制得了单磷酸阿糖腺苷新晶型化合物，它在水中的溶解度优于其它单磷酸阿糖腺苷。但其制备工艺条件苛刻，制备中使用了N,N-二甲基甲酰胺以及甲醇和乙腈，毒性较大，成本较高，不符合绿色化学的要求。实际上，在DMF的回流温度下溶液很快变黑，单磷酸阿糖腺苷降解严重，经该法结晶得到产品杂质含量较高。因此，研究并制备稳定性更好的单磷酸阿糖腺苷晶型化合物具有重要的意义。
技术实现思路
本专利技术的单磷酸阿糖腺苷新晶型，采用布鲁克D8AdvanceX射线衍射仪于室温检测，2θ角扫描从5度到60度，CuK，扫描速度：0.1°/步，得到的粉末X-射线衍射图谱特征吸收峰（2θ）和D值如下，误差为±0.2。结果表明新晶型在2θ角5.49,11.16,13.75,16.87,18.83,20.51,25.83,26.88,27.39,28.40±0.2°处具有特征峰。上述结晶形式的化合物，其中晶体X-粉末衍射图谱中相对强度超过50%的2-Theta角，所述相对强度以图谱中最强谱线百分数表示：2-Theta角相对强度（%）11.1666.216.87100上述结晶形式的化合物，其中晶体X-粉末衍射图谱中相对强度超过20%的2-Theta角，所述相对强度以图谱中最强谱线百分数表示：2-Theta角相对强度（%）11.1666.213.7526.516.8710018.8328.920.5128.827.3922.2上述结晶形式的化合物，其中晶体X-粉末衍射图谱中相对强度超过10%的2-Theta角，所述相对强度以图谱中最强谱线百分数表示：2-Theta角相对强度（%）5.4917.311.1666.213.7526.516.8710018.8328.920.5128.825.8314.726.8811.327.3922.228.4012.5需要说明的是，在粉末样品X射线衍射图谱中，由晶体化合物得到的衍射谱图特定的晶型往往是特征性的，其中谱带（尤其是在低角度）的相对强度可能会因为结晶条件、粒径、混合物的相对含量和其它测试条件的差异而产生的优势取向效果而变化。因此，衍射峰的相对强度对所针对的晶体并非是特征性的，判断是否与已知的晶型相同时，更应该注意的是峰的位置而不是它们的相对强度。另外，判断晶型是否一样时应注意保持整体观念，因为并不是一条衍射线代表一个物相，而是一套特定的“d-I/I1”数据才代表某一物相。还应指出的是，在混合物的鉴定中，由于含量下降等因素会造成部分衍射线的缺失，此时，无需依赖高纯试样中观察到的全部谱带，甚至一条谱带也可能对给定的晶体是特征性的。本专利技术的单磷酸阿糖腺苷新晶型，采用美国尼高力公司的Nicolet-MagnaFT-IR750红外光谱仪于室温检测，溴化钾压片，检测范围为：4000-500厘米-1的波数，其红外光谱在3353±2,3139±2,3058±2,1702±2,1676±2,1555±2,1492±2,1413±2,1212±2,1141±2,1077±2,1043±2,957±2,873±2,795±2,591±2cm-1处有特征峰。本专利技术所述单磷酸阿糖腺苷新晶型的制备采用单磷酸阿糖腺苷粗品或已知晶型单磷酸阿糖腺苷为原料，以无水乙醇或乙醇-水混合溶剂体系为结晶溶剂，通过转晶或反应结晶方法制备得到，具体方法如下：将单磷酸阿糖腺苷粗品或已知晶型单磷酸阿糖腺苷样品悬溶于水或乙醇水混合溶剂中，加入适量的碱调节溶液pH值至6左右样品完全溶解，在向溶液中加入一定体积的乙醇，加热至合适温度，缓慢滴加盐酸或磷酸的水或乙醇溶液，调节溶液pH值至3-3.5左右，自然冷却搅拌析晶，过滤，干燥，即得单磷酸阿糖腺苷新晶型。或，将单磷酸阿糖腺苷粗品、精制品或已知晶型单磷酸阿糖腺苷样品混悬于无水乙醇或一定比例的乙醇水混合溶剂中，加热至合适温度悬搅拌1~24h，冷却至室温，过滤，干燥，即得单磷酸阿糖腺苷新晶型。其中所述的乙醇为质量百分比含量为无水乙醇、95%的分析纯、化学纯乙醇或工业酒精，优选工业酒精。所述温度条件为40℃至溶剂回流温度，优选60~70℃；所述干燥条件为真空干燥或鼓风干燥，干燥的温度为室温至110℃，优选50~80℃；采用中国药典所述的单磷酸阿糖腺苷有关物质及含量检测方法，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.05mol/L的磷酸二氢钾（加10%氢氧化四丁基铵调节pH至6.5）-甲醇（90：10）为流动相；流速为1.0ml/min，检测波长为259nm。单磷酸阿糖腺苷峰与其他杂质峰的分离度应符合规定，理论塔板数按单磷酸阿糖腺苷峰计，应不得低于1500。测定法为：精密称取单磷酸阿糖腺苷样品适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含160μg的溶液，作为供试品溶液；再精密量取供试液1mL，置100mL容量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为1%自身对照溶液。量取对照溶液20μL，注入液相色谱仪分析，记录色谱图。调节峰高为满量程的20~25%，再精密量取供试品溶液20μL注入色谱仪，记录色谱图至供试品溶液主成分峰保留时间的2.5倍，供试品溶液如显杂质峰，杂质峰面积总和应不得大于对照品溶液主峰面积的5倍（0.5%）。将本实验所得到的新晶型与原研晶型产品在同等条件下进行稳定性对比研究，实验方法如下：1）高温实验取本专利技术的单磷酸阿糖腺苷晶型化合物和原本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种单磷酸阿糖腺苷的新晶型，其特征在于，以2

【技术特征摘要】
1.一种单磷酸阿糖腺苷的新晶型，其特征在于，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在约：5.49,1.16,13.75,16.87,18.83,20.51,25.83,26.88,27.39,28.40±0.2°等处具有特征峰。2.一种单磷酸阿糖腺苷的新晶型，其特征在于其红外光谱在3353±2,3139±2,3058±2,1702±2,1676±2,1555±2,1492±2,1413±2,1212±2,1141±2,1077±2,1043±2,957±2,873±2,795±2,591±2cm-1波数处有特征峰。3.一种单磷酸阿糖腺苷新晶型的制备方法，其特征在于，采用单磷酸阿糖腺苷粗品或已知晶型单磷酸阿糖腺苷为原料，以乙醇或乙醇-水混合溶剂体系为结晶溶剂，通过转晶或反应结晶制得。4...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄金文，谢达，胡美晨，吴范宏，吴建越，庄寅川，朱阳斌，王琳，
申请(专利权)人：上海华理生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31