一种二苯乙烯和二苯乙烷类化合物的磷酰氨基酸及其衍生物的制备与用途制造技术

本发明专利技术提供了一种二苯乙烯和二苯乙烷类化合物的磷酰氨基酸衍生物(I)及其制备方法，所述化合物结构通式(I)所示，其体外抗肿瘤活性与阳性对照药Combretastatin A‑4(CA4)及其磷酸酯前药(CA4P)相比较有显著提高，且对多种耐药型肿瘤细胞株有效。

Preparation and use of Phosphoryl Amino Acids and derivatives thereof of two styrene and two phenyl ethane compounds

The present invention provides a kind of Phosphoryl Amino acid derivatives of two styrene and two ethyl benzene compounds (I) and a preparation method thereof, wherein the compound structure of the general formula (I) below, the anti-tumor activity in vitro and positive control drug Combretastatin A 4 (CA4) and phosphate prodrugs (CA4P) comparison there are significantly improved, and effective for a variety of drug resistant tumor cell lines.

【技术实现步骤摘要】
一种二苯乙烯和二苯乙烷类化合物的磷酰氨基酸及其衍生物的制备与用途
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种二苯乙烯和二苯乙烷类化合物的磷酰氨基酸及其衍生物的制备及用途。
技术介绍
二苯乙烯和二苯乙烷类化合物广泛存在于自然界中，具有多种生物活性。二苯乙烯分为顺式二苯乙烯与反式二苯乙烯，两种构型在自然界都有存在。反式构型常以苷元或苷存在于天然植物中比较多，白藜芦醇和紫檀芪是该类化合物的代表。白藜芦醇(化学名：(E)-3，4′，5-三羟基二苯乙烯)又称为芪三酚，主要来源于花生、葡萄(红葡萄酒)、虎杖、桑椹等植物，是一种生物性很强的天然多酚类物质，是肿瘤的化学预防剂，也是对降低血小板聚集，预防和治疗动脉粥样硬化、心脑血管疾病的化学预防剂。而紫檀芪(pterostilbene，PTE，化学名：(E)-3，5-二甲氧基-4′-羟基苯乙烯)，作为白藜芦醇的一种天热的甲基化产物衍生物，最初是在紫檀中提取发现的，随后在蓝莓、葡萄和花榈木等植物和蜂胶中发现过它的身影。有报道称，紫檀芪具有抗癌、抗炎、抗氧化和镇痛剂的作用[RemsbergCM，YanezJA，OhgamiY，etal.Pharmacometricsofpterostilbene：preclinicalpharmacokineticsandmetabolism，anticancer，anti-inflammatory，antioxidantandanalgesicactivity[J].PhytotherRes，2008，22(2)：169-179.]。而作为抗癌药物，紫檀芪也表现出对HepG2细胞[刘盛楠，邵淑丽，张伟伟等.紫檀芪对人肝癌HepG2细胞增殖及凋亡的影响[J].基因组学与应用生物学.2015，34(8)：1617-1624.]，MDA-MB-231细胞[黄海进，焦峰，何秀芝.紫檀芪对人乳腺癌MDA-MB-231细胞系增殖及凋亡的影响[J].山东医药.2012，52(44)：53-55.]等较好的活性。有关顺式二苯乙烯类天然产物的报道主要来自于从南非的一种灌木(Combretumcaffrum)中分离出来一系列具有二苯乙烯类结构的活性组分，药理研究表明，该类化合物显示出特异性靶向和破坏已生成的肿瘤血管，因此能强效攻击活体肿瘤，导致肿瘤从内到外彻底死亡，其中以CombretastatinA-4(化学名：(Z)-3，4，5-三甲氧基-3’-羟基-4’-甲氧基二苯乙烯，以下简称：CA4)的活性最好(Srivastava，V.，etal.Bioorg.Med.Chem.2005，13，5892-5908；Dzierzbicka，K.，etal.PolishJ.Chem.，2004，78，323-341.)。有关CA4的进一步的研究表明，此类化合物不仅能够阻断肿瘤血供对肿瘤细胞有抑制作用而且也能抑制微管蛋白的聚合这极大的引起了科学工作者的兴趣，随后对CA-4展开了一系列的合成修饰等研究。历经多年的发展，很多CA4衍生物被合成出来，而且已经有制药公司将CA-4做成前药用于临床，例如它的磷酸酯二钠盐前药(化学名：(Z)-3，4，5-三甲氧基-4’-甲氧基二苯乙烯-3’-O-磷酸二钠盐，以下简称CA4P)在1/10MTD时就能显著地降低肿瘤血管的血流量，最终导致肿瘤坏死。CA4P是全球第一个进入临床研究的肿瘤血管破坏药物，目前已进入了III期临床研究。CA4具有与其它抑制微管聚合的抗癌药物相同的结构特征——二苯乙烯，其中有三个甲氧基的环为A环，另一个为B环(Medarde，M.，etal.Bioorg.Med.Chem.Lett.1999，9，2303-2308)。Hamel等的假设模型认为CA4的A，B两环分别与微管蛋白的α和β链上两个相离的位点作用，从而引起肿瘤血管内皮细胞的凋亡，这导致很多研究者把研究的重点放在两环之间的烯键。而分子结构中烯键的存在就必然有顺反异构的问题，因此研究者对其比较了顺式和反式。经研究表明顺式比反式明显有较高的活性(Cushman，M.，etal.J.Med.Chem.，1991，34，2579-2588.Nam，N.H.，etal.Bioorg.Med.Chem.Lett.，2002，12，1955-1958.)。其次，把烯键改成碳的数目为0～4的饱和碳链，活性实验结果显示除了碳数目为2的化合物保留有活性外，其余的化合物都没有活性(Getahun，Z.，etal.J.Med.Chem.，1992，35，1058-1067.)。在烯键上引入取代基的报道也有较多(Hadfield，J.A.，etal.Eur.J.Med.Chem.，2005，40，529-541.Pinney，K.G.，etal.Bioorg.Med.Chem.2000，8，2417-2425.Borrel，C.etal.Bioorg.Med.Chem.2005，13，3853-3864.)，但是所合成的衍生物活性并不高。另外，国外也有对CA-4进行拼接嵌合的报道。Coggiola等(Coggiola，B.，Pagliai，F.，Allegrone，G.etal..Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15，3551-3554.)把氮芥类药物结构中的有效部分带到CA4中，合成了化合物通过实验发现其对微管蛋白聚合有很好的抑制作用。Toki等(Pettit，G.R.，Toki，B.，Herald，D.L.etal.J.Med.Chem.1998，41，1688-1695.)通过研究与肿瘤迅速增殖相关的酶的作用，设计并合成出了新的CA4前药可在某种酶的作用下分解成为CA4。这种设计思路，为CA4前药的研究开辟了新的方向和研究领域，但是到目前为止尚未发现具有更高活性的化合物。毛兰素(化学名：3，4，5-三甲氧基-3’-羟基-4’-甲氧基二苯乙烷，代号：MLS)是一种天然的二苯乙烷类化合物，在结构上与CA4类似，是乙烯基桥被氢化了的CA4，同样是一种具有抗肿瘤活性的天然产物，是从我国名贵中药材石斛中提取出来的。石斛除了具有滋阴养胃，清热生津，润肺止咳，明目强身的传统功效外，现代药理学研究还发现其有抗肿瘤、抗衰老、增强体质和免疫力、扩张血管、减轻肝损伤的作用。我们通过研究发现将二苯乙烯类化合物的双键氢化后形成的二苯乙烷类衍生物3，4，5-三甲氧基-3’-羟基-4’-乙氧基二苯乙烷(EBT)的4’-位-乙氧基和3’-位羟基同样具有协同作用，且与CA4相比其抗肿瘤效果有显著提高(吴范宏等，一种乙氧基二苯乙烷衍生物及其制备方法和用途，国际公布号US2012/0046492A1；一种3，4，5-三甲氧基-3’-羟基-4’-烷氧基二苯乙烷的制备方法CN103539642)。将双键改造成饱和键后，由于不存在顺反式异构体的变化，相关理化性质比CA4更稳定，化合物的制备工艺更加简便，合成收率显著提高，而原料损耗和单位合成成本大大降低。在此工作基础上，本专利技术人发现将二苯乙烯和二苯乙烷类化合物与氨基酸片段通过磷酸酯和磷酸酰胺键起来，形成新颖结构的抗肿瘤药物分子。在同等条件下比较，显示出优于CA4和CA4P的抗肿瘤活性，具有良好的应用开发前景。
技术实现思路
1、本专利技术提供一种二本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种二苯乙烯或二苯乙烷类化合物的磷酰氨基酸及其衍生物，其特征在于其结构如通式(I)：

【技术特征摘要】
1.一种二苯乙烯或二苯乙烷类化合物的磷酰氨基酸及其衍生物，其特征在于其结构如通式(I)：其中：1)R1、R2、R3为羟基、烷基、氟取代的烷基、烷氧基、氟取代的烷氧基等2)R4为烷基、羟基、氟取代的烷基、烷氧基和氟取代的烷氧基3)R5为氢、烷基或芳基，优选苯基4)R6为氢、烷基、取代的烷基。5)R7为烷基、烷氧基、羟基、氨基、取代的胺基、氨基酸及其衍生物等6)“---”为键或不存在。2.如权利要求1所述的化合物，其中R1、R2、R3优选为羟基和甲氧基。3.如权利要求1所述的化合物，其中R4优选为甲氧基和乙氧基。4.如权利要求1所述的化合物，其中R7为烷氧基，优选甲氧基...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴范宏，张少武，庞婉，吴晶晶，黄金文，
申请(专利权)人：上海华理生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31