2,3′-脱水-2′-脱氧-5-氟尿苷衍生物与细胞毒活性、制备方法及应用技术

本发明专利技术的主题是新颖的2,3′-脱水-2′-脱氧-5-氟尿苷衍生物，如通式1其中R是三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、二氟甲基、全氟乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、1,1-二氟乙基、1,2-二氟乙基、2,2-二氟乙基、1,1,2-三氟乙基、1,2,2-三氟乙基、1,1,2,2-四氟乙基、1,2,2,2-四氟乙基。第二方面，本发明专利技术的主题是如通式1的2,3′-脱水-2′-脱氧-5-氟尿苷衍生物的制备方法。第三方面，本发明专利技术的主题是如通式1的2,3′-脱水-2′-脱氧-5-氟尿苷衍生物在乳腺癌、子宫颈癌、肺癌和鼻咽癌的抗癌治疗中的应用。

2,3 '- dehydrated -2' - deoxy -5- uridine derivative and cytotoxic activity, preparation method and application thereof

The subject of the invention is a novel 2,3 '- -2' - deoxy -5- dehydration fluorouridine derivatives, such as Formula 1, wherein R is three, 2,2,2- three fluoroethyl methyl fluoride, fluoride, two methyl pentafluoroethyl, 1- fluoroethyl, 2- fluoroethyl, 1,1- two, 1,2- two fluoroethyl fluoroethyl 2,2-, two f ethyl, 1,1,2- three, 1,2,2- three fluoroethyl fluoroethyl, tetrafluoroethyl tetrafluoroethyl, 1,2,2,2- 1,1,2,2-. In the second aspect, the subject of the present invention is a method for preparing a '2,3' - -2 '- deoxy -5-' - deoxy - uridine derivative of formula 1. In the third aspect, the subject of the present invention is the application of the 2,3 '- dehydrated -2' - -5- '- deoxy uridine derivative of Formula 1 in the treatment of breast cancer, cervical cancer, lung cancer and nasopharyngeal carcinoma.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术的主题是新颖的2,3'-脱水-2'-脱氧-5-氟尿苷衍生物和其制备方法以及它们的作为细胞毒性剂的应用。癌症疾病是报道的人类主要健康障碍之一，其具有最高死亡率和新增发病数，其主要关系到增加的寿命及生活方式。癌症疾病的治疗是困难、昂贵的，在许多情况下并不有效的。因此，迫切需要具有抑制细胞生长活性的新药物。它们可以源自天然产物及其衍生物，以及构成合成化合物。嘌呤或嘧啶碱基的衍生物或类似物以及修饰的核苷类似物是合成细胞抑制剂的一组非常重要的物质。这些包括化合物，如5-氟尿嘧啶及其衍生物，如5-氟-2'-脱氧尿苷(氟尿苷)。5-氟尿嘧啶和5-氟-2'-脱氧尿苷有类似的抑制细胞生长的活性，所以许多年来用于癌症的治疗，如乳腺癌、胃癌、大肠癌、卵巢癌等，无论是单一疗法或与其他药剂组合使用。由于与5-氟尿嘧啶相比具有更好的肝代谢，5-氟-2'-脱氧尿苷还用于肝癌的治疗。使用5-氟尿嘧啶和5-氟-2'-脱氧尿苷的困难是由于长期服用导致的癌细胞对于这些药物抗性的发展。使用5-氟尿嘧啶的显著限制是其导致不希望的神经毒性和心脏毒性的相对高毒性。因为5-氟尿嘧啶和5-氟-2'-脱氧尿苷对于癌细胞和正常细胞不具有选择性，它们在治疗中的应用是相当有限的。如Srivastav所示，2,3'-脱水-2'-脱氧-5-氟尿苷对HBV有微弱的抗病毒活性并且对Huh-7细胞系有可忽略的细胞毒活性(IC50>200g/mL)(Srivastav,M.Mak,B.Agrawal,D.L.J.Tyrrell,R.KumarBioorg.Med.Chem.Lett.,2010,20,6790-6793)。本专利技术的目的为开发新颖的具有细胞毒性的化合物2,3'-脱水-2'-脱氧-5-氟尿苷衍生物，并表现为对癌细胞的高度选择性，以及其在癌症治疗中的应用。本专利技术的主题是如通式1的2,3'-脱水-2'-脱氧-5-氟尿苷衍生物其中：-Ar是苯基、4-氯苯基、1-萘基、2-萘基或在对位、间位或邻位由以下基团取代的苯基：一个F、Cl、Br或I原子，含有1至12个碳原子的烷基取代基，含有1至12个碳原子的烷氧基，硝基或三氟甲基；或者由以下基团中的两个相同或不同的取代基在任意位置取代的苯基：F、Cl、Br或I，含有1至12个碳原子的烷基取代基，含有1至12个碳原子的烷氧基，硝基或三氟甲基；-R是三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、二氟甲基、全氟乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、1,1-二氟乙基、1,2-二氟乙基、2,2-二氟乙基、1,1,2-三氟乙基、1,2,2-三氟乙基、1,1,2,2-四氟乙基、1,2,2,2-四氟乙基。第二方面，本专利技术的主题是一种制备如通式1的2,3'-脱水-2'-脱氧-5-氟尿苷衍生物的方法其中Ar和R为上述所限定的，其中它包括如通式2中的三唑化合物的反应，其中-Ar是苯基、4-氯苯基、1-萘基、2-萘基或在对位、间位或邻位由以下基团取代的苯基：一个F、Cl、Br或I原子，含有1至12个碳原子的烷基取代基，含有1至12个碳原子的烷氧基，硝基或三氟甲基；或者由以下基团中的两个相同或不同的取代基在任意位置取代的苯基：F、Cl、Br或I，含有1至12个碳原子的烷基取代基，含有1至12个碳原子的烷氧基，硝基或三氟甲基；与如通式3中的氟化胺反应，其中R-NH23-R是三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、二氟甲基、全氟乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、1,1-二氟乙基、1,2-二氟乙基、2,2-二氟乙基、1,1,2-三氟乙基、1,2,2-三氟乙基、1,1,2,2-四氟乙基、1,2,2,2-四氟乙基；或与如通式4中的胺盐反应，R-NH3+X-4其中R如上所限定，并且X-是选自Cl-、Br-、HSO4-、SO42-、NO3-组中的无机阴离子，在脂肪胺存在下，优选三乙胺。在反应开始时含有如通式2的三唑化合物的溶液与通式3的氟化胺在相对于三唑0.1至5当量相反应，最优选3当量。优选地，如通式2的三唑化合物的反应可以与通式4的氟化胺盐进行，最优选胺盐酸盐。如果是这样，将含有上述三唑的溶液与通式4的含氟脂肪族胺盐相对于上述三唑0.1至5当量相反应，最优选3当量，以及一个叔脂族胺或吡啶，最优选三乙胺，在0.1至5当量相反应，最优选3当量。进一步的反应过程与通式3的胺或通式4的盐是否使用无关。反应进行10分钟至10小时，最优选2小时。反应介质是选自低级脂族腈、无水DMF或DMSO组中的溶剂。最优选乙腈。反应在温度0℃到70℃进行；然而由于实际操作原因，该反应最优选在室温下进行。通过除去溶剂将所得产物从反应混合物中分离，并使用硅胶柱色谱法提纯，优选用氯仿-甲醇混合物作为流动相，包含甲醇体积为0.5％至50％，最优选1％。考虑节省时间和试剂的商业可用性，优选如通式1的2,3'-脱水-2'-脱氧-5-氟尿苷衍生物的合成在单一反应容器中进行(所谓的一锅合成法)。如果是这样，该合成方法由逐个进行的三个步骤组成以使得中间产物无需被分离，如方案1。在步骤1中，如通式5的芳烃基磷酰二氯的反应，其中Ar是苯基、4-氯苯基、1-萘基、2-萘基或在对位、间位或邻位由以下基团取代的苯基：一个F、Cl、Br或I原子，含有1至12个碳原子的烷基取代基，含有1至12个碳原子的烷氧基，硝基或三氟甲基；或者由以下基团中的两个相同或不同的取代基在任意位置取代的苯基：F、Cl、Br或I，含有1至12个碳原子的烷基取代基，含有1至12个碳原子的烷氧基，硝基或三氟甲基；是与1,2,4-三唑在2到4当量，最优选3当量，在三乙胺在2至4当量存在时，最优选2.5当量，在反应介质选自低级脂族腈、无水DMF或DMSO组中的溶剂，最优选乙腈的情况下进行反应的，如在Lewandowska,M.,Ruszkowski,P.,Baraniak,D.,Czarnecka,A.,Kleczewska,N.,Celewicz,L.(2013)Eur.J.Med.Chem.,2013,67,188-195.报道的步骤。此步骤结果形成如通式6的双-三唑化合物其中Ar是如上述所限定的。在步骤2中，将得到的如通式6的双-三唑化合物与2,3'-脱水-2'-脱氧-5-氟尿苷(AdFU)反应形成通式2的三唑，其中Ar是如上述所限定的。这个步骤是通过添加2,3'-脱水-2'-脱氧-5-氟尿苷(AdFU)到反应混合物中，相对于在步骤1中如通式5的芳烃基磷酰二氯0.1至1当量，最优选0.66当量。胺，最优选吡啶，是在此步骤中的必需添加本文档来自技高网...

【技术保护点】
如通式1的2,3'‑脱水‑2'‑脱氧‑5‑氟尿苷衍生物其中：‑Ar是苯基、4‑氯苯基、1‑萘基、2‑萘基或在对位、间位或邻位由以下基团取代的苯基：一个F、Cl、Br或I原子，含有1至12个碳原子的烷基取代基，含有1至12个碳原子的烷氧基，硝基或三氟甲基；或者由以下基团中的两个相同或不同的取代基在任意位置取代的苯基：F、Cl、Br或I，含有1至12个碳原子的烷基取代基，含有1至12个碳原子的烷氧基，硝基或三氟甲基；‑R是三氟甲基、2,2,2‑三氟乙基、二氟甲基、全氟乙基、1‑氟乙基、2‑氟乙基、1,1‑二氟乙基、1,2‑二氟乙基、2,2‑二氟乙基、1,1,2‑三氟乙基、1,2,2‑三氟乙基、1,1,2,2‑四氟乙基、1,2,2,2‑四氟乙基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.07.24 PL P.4089811.如通式1的2,3'-脱水-2'-脱氧-5-氟尿苷衍生物
其中：
-Ar是苯基、4-氯苯基、1-萘基、2-萘基或在对位、间位或邻位由以下基团取代
的苯基：一个F、Cl、Br或I原子，含有1至12个碳原子的烷基取代基，含有1
至12个碳原子的烷氧基，硝基或三氟甲基；或者由以下基团中的两个相同或不
同的取代基在任意位置取代的苯基：F、Cl、Br或I，含有1至12个碳原子的烷
基取代基，含有1至12个碳原子的烷氧基，硝基或三氟甲基；
-R是三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、二氟甲基、全氟乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、
1,1-二氟乙基、1,2-二氟乙基、2,2-二氟乙基、1,1,2-三氟乙基、1,2,2-三氟乙基、
1,1,2,2-四氟乙基、1,2,2,2-四氟乙基。
2.一种制备如通式1的2,3'-脱水-2'-脱氧-5-氟尿苷衍生物的方法
其中Ar和R为权利要求1中所限定的，其特征在于它包括如通式2中的三唑的
反应，其中
-Ar是苯基、4-氯苯基、1-萘基、2-萘基或在对位、间位或邻位由以下基团取代
的苯基：一个F、Cl、Br或I原子，含有1至12个碳原子的烷基取代基，含有1
至12个碳原子的烷氧基，硝基或三氟甲基；或者由以下基团中的两个相同或不
同的取代基在任意位置取代的苯基：F、Cl、Br或I，含有1至12个碳原子的烷

\t基取代基，含有1至12个碳原子的烷氧基，硝基或三氟甲基；
与如通式3中的氟化胺反应，其中
R-NH23

【专利技术属性】
技术研发人员：勒奇·科勒维兹，卡罗尔·卡克普扎克，玛尔塔·莱万多夫斯卡，皮奥特·鲁兹可夫斯基，
申请(专利权)人：亚当·密茨凯维奇大学，
类型：发明
国别省市：波兰;PL