２’－脱氧－５－氟尿苷衍生物的制备方法技术

本发明专利技术关于具有极佳抗肿瘤活性和低毒性的下式２＇－脱氧－５－氟尿苷衍生物，其制备方法和含有所说２＇－脱氧－５－氟尿苷衍生物的抗肿瘤组合物，＆式中Ｒ＋［１］，Ｒ＋［２］和Ｒ＋［３］定义如同说明书。（*该技术在2009年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的2′-脱氧-5-氟尿苷衍生物，其制备方法和含其的抗肿瘤组合物。人们已经认识到2′-脱氧-5-氟尿苷(下文称作FdUrd)在抑制细胞能力试验(体内)中，具有极大的肿瘤增生抑制作用。然而，由于FdUrd会快速代谢和分泌，使其大部分分解成5-氟尿嘧啶，因此很难发现FdUrd比5-氟尿嘧啶有什么任何特殊的优点和作用。此外，加上FdUrd的毒性很大，所以现在也仅仅只有在美国把它用作为动脉内注射液〔Physicians′DeskReference32edition，1387(1978)〕。为能克服FdUrd的缺点，人们进行了广泛研究，曾提出过磷酸酰胺化物衍生物(见未经审查的日本公开专利申请(公开)号128699/1982)，任意含有醚键或在5′位具有亚胺键的脂族烃的磷酸酯衍生物等(见公开号99499/1983，70699/1984，93096/1984，91195/1986，91196/1986，152694/1986，236793/1986的专利公报)。同FdUrd相比较，上面所提各种FdUrd衍生物中的任何一种的抗癌活性并没有充分提高，并且其副作用也几无减少。本专利技术目的之一是提供新的FdUrd衍生物，它们同FdUrd和其它已知的FdUrd衍生物相比，具有较高的高癌活性和较低毒性。本专利技术目的之二是提供这类新FdUrd衍生物的制备方法。本专利技术目的之三是提供含有作为活性组分的所说新FdUrd衍生物的抗肿瘤组合物，该组合物能用作口服给药和注射给药。根据本专利技术，能通过下面来达得上面所提的各个目的。(1)式(Ⅰ)的2′-脱氧-5-氟尿苷衍生物 式中R1为氢原子或酰基，R2和R3分别表示氢原子，酰基或式 ，其中X1和X2分别为氧原或硫原子，R4为各自可以由烷基，烷氧基，烷氧羰基，烷硫基，酰基，卤原子，三氟甲基，硝基，氰基，羧基或亚甲二氧基所取代的苯基，苄基或萘基，R5为烷基，链烯基或为由R4表示的基团之一(此时R5可相同或不同于R4)，并且R2和R3中至少一个为 (2)制备式(Ⅰ)的2′-脱氧-5-氟尿苷衍生物的方法，其包括将下式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物进行反应，如有必要，对所得反应产物再进行羟基保护基的脱保护反应，式(Ⅱ)化合物为 式中R1定义如前，R6和R7分别为氢原子或保护的羟基，并且R6和R7不能同时为保护的羟基，式(Ⅲ)化合物为 式中X1，X2，R4和R5分别定义如前，Y为卤原子，(3)制备式(Ⅰ)的2′-脱氧-5-氟尿苷衍生物的方法，其包括在有缩合剂存在下，式(Ⅱ)化合物与式(Ⅳ)化合物进行反应，如有必要，对所得反应产物可再进行羟基保护基的脱保护反应，式(Ⅳ)化合物为 式中X1，X2，R4和R5分别定义如前，R8为氢原子，金属阳离子，铵离子或有机铵离子，(4)抗肿瘤组合物，其特征是含有作为有效组分的式(Ⅰ)2′-脱氧-5-氟尿苷衍生物。下面详细给出式(Ⅰ)中R1，R2和R3的定义。R1为氢原子或酰基。R1中所表示的酰基为具有1至7个碳原子的脂族酰基，例如甲酰，乙酰，丙酰，丁酰，戊酰和己酰;苯甲酰基;3，4-亚甲二氧基苯甲酰基;芳族酰基例如可以有一个或至少二个取代基所取代的苯甲酰基或萘甲酰基，取代基例如具有1至6个碳原子的烷基例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正己基和异己基;含有1至6个碳原子的烷氧基例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基，正己氧基和异己氧基;卤原子例如氟，氯，溴和碘;具有2至7个碳原子的烷氧羰基例如甲氧羰基，乙氧羰基，正丁氧羰基和正己氧羰基;在邻，间或对位的氰基或硝基。当苯甲酰基或萘甲酰基至少具在二个取代基时，所述取代基可相同或不同。对于R1来说，其较好为氢原子，乙酰基，苯甲酰基，间或对甲基苯甲酰基，间或对甲氧基苯甲酰基，3，4-亚甲二氧基苯甲酰基等。R2和R3分别表示氢原子，酰基或式(Ⅴ)基团 式中X1和X2分别为氧原子或硫原子。R4为各自可以有一个取代基或至少二个取代基的苯基，苄基或萘基，取代基例如具有1至6个碳原子的烷基如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正己基和异己基;具有1至6个碳原子的烷氧基如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基，正己氧基和异己氧基;具有2至7个碳原子的烷氧羰基如甲氧羰基，正丁氧羰基和正己氧羰基;具有1至6个碳原子的烷硫基如甲硫基，乙硫基，正丁硫基，异丁硫基，正己硫基和异己硫基;具有1至7个碳原子的酰基如甲酰，乙酰，丙酰，丁酰，戊酰，己酰和苯甲酰基;囟原子如氟，氯，溴和碘;三氟甲基;硝基;氰基;羧基和亚甲二氧基。这里苯基，苄基和萘基上的取代基可以连接在苯环和萘环上的任意位置。当苯基，苄基或萘基至少具有二个取代基时，其取代基可相同或不同。对于带有至少二个取代基的苯基，苄基或萘基来说，可以为2，3-二氯苯基，2，4-二氯苯基，3，4-二氯苯基，2，6-二氯苯基，3，5-二氯苯基，4-氯-3-甲基苯基，2-溴-4-甲基苯基，2-氯-4-硝基苯基，3，4-二甲基苯基，6-叔丁基-4-甲基苯基，2，3，5-三氯苯基，2，3，5-三甲基苯基，2，4-二氯苄基，2，5-二氯苄基，2，6-二氯苄基，3，4-二氯苄基，3，5-二氯苄基，4-氯-3-硝基苄基，2，4-二甲基苄基，2，4-二氯-1-萘基等。R5包括R4所代表的基团(同时R5可与R4相同或不同)，或具有1至15个碳原子的烷基或链烯基。对烷基来说，可以是甲基，乙基，正丁基，异丁基，正辛基，正十二烷基，3-甲基丁烯-1-基，3，7-二甲基辛-1-基等。链烯基可以是所提的2-丁烯-1-基，2-甲基丁烯-1-基，3，7-二甲基-2，6-辛二烯-1-基，3，7-二甲基-6-辛烯-1-基等。其中，R4和R5优选分别为间或对氯苯基，间或对氟苯基，间或对三氟甲基苯基，3，4-二氯苯基，3，5-二氯苯基，2，4-二氯苯基，2，3-二氯苯基，间或对溴苯基，间或对氰基苯基，间或对硝基苯基，间或对甲氧羰基苯基，间或对乙酰苯基，间或对甲基苯基等。分别对于R2和R3中的酰基来说，其可以是前面R1所表示的酰基。较佳酰基为乙酰，丙酰，丁酰，苯甲酰基，间甲基苯甲酰基等。式(Ⅰ)的2′-脱氧-5-氟尿苷衍生物的具体例子为下列化合物。2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二苯酯2′-脱氧-5-氟-3′-尿苷酸二苯酯2′-脱氧-5-邻(二苯氧基氧膦基)-5-氟-3′-尿苷酸二苯酯3-苯甲酰-2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二苯酯2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二-对甲基苯酯2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二-对正己基苯酯2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二-对甲氧基苯酯2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二-间正己氧基苯酯2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二-对甲氧羰基苯酯2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二-间甲氧羰基苯酯2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二-对正己氧羰基苯酯2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二-对甲硫基苯酯2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二-对正己硫基苯酯2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二-间乙酰苯酯2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二-对乙酰苯酯2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸二-对苯甲酰基苯酯2′-脱氧-5-氟-5′-尿苷酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式的２′－脱氧－５－氰尿苷衍生物＊＊＊其中Ｒ↑［１］为氢原子或酰基，Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］分别为氢原子，酰基或式＊＊＊基团，其中Ｘ↑［１］和Ｘ↑［２］分别为氧原子或硫原子；Ｒ↑［４］为各自可以由烷基，烷氧基，烷氧羰基，烷硫基，酰基 ，卤原子，三氧甲基，硝基，氰基，羧基和／或亚甲二氧基所取代的苯基，苄基或萘基，Ｒ↑［５］为烷基，链烯基或为Ｒ↑［４］表示的基团之一（Ｒ↑［５］可相同或不同于Ｒ↑［４］），并且Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］中至少一个为式＊＊＊基团。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：河合勉，森文男，武田节夫，齐藤等，采见男，
申请(专利权)人：大鹏药品工业株式会社，大鹏药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]