2’-脱氧-5-氟尿苷衍生物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种下式抗癌化合物或其盐。其中Ｒ＋［１］和Ｒ＋［２］之一是任意取代的呋喃基一低级烷基或噻吩基一低级烷基；Ｒ＋［１］和Ｒ＋［２］中的另一个是（ｉ）具有１或２个取代基的低级链烷酰基，所说取代基选自：－ＮＲ＋［３］Ｒ＋［４］（其中Ｒ＋［３］和Ｒ＋［４］各代表氢原子、低级烷基、低级烷氧基羰基或苯基一低级烷氧基羰基）、羟基、低级烷硫基、在苯环上具有羟基或苯基一低级烷氧基的苯基、以及苯基一低级烷氧基羰基、或（ｉｉ）任意具有低级烷氧基羰基的吡咯烷基羰基。（*该技术在2008年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的(特别是治疗癌症的)2′-脱氧-5-氟尿苷衍生物及其盐，以及制备该衍生物和其盐的方法和其应用。1986年5月14日公开的公开号为0180897的欧洲专利申请、1987年12月2日公开的公开号为247381的欧洲专利申请和1988年1月27日公开的公开号为2192880的英国专利申请披露了某些2′-脱氧-5-氟尿苷化合物。这些化合物有极好的抗癌活性。然而，这些化合物就其在水中溶解度、吸收性、有效期、稳定性、毒性等一种或多种性质来说并不总是令人满意的。为了改善2′-脱氧-5-氟尿苷的抗肿瘤活性和使其减少毒性，我们进行了大量的研究工作，成功地合成了一类新的2′-脱氧-5-氟尿苷，其中3′-与5′-氢之一、被任意具有某些取代基的呋喃基-低级烷基或噻吩基-低级烷基取代，3′-与5′-氢中的另一个被具有特定取代基的羰基取代。我们发现这些新化合物的抗癌活性、水中溶解度、吸收性、长效性、稳定性和治疗指数、和低毒性方面都是很突出的从而作为抗肿瘤剂是很有用的。本专利技术提供了下式的2′-脱氧-5-氟尿苷衍生物或其盐 其中R1与R2之一是在呋喃或噻吩环上任意具有1到3个取代基的呋喃基-低级烷基或噻吩基低级烷基，所说取代基选自羧基、卤原子和低级烷基;和R1和R2的另一个是(Ⅰ)有1或2个取代基的低级链烷酰基，所说的取代基选自-NR3R4基(其中R3和R4各自代表氢原子、低级烷基、低级烷氧基羰基或苯基-低级烷氧基羰基)、羧基、低级烷硫基、在苯环上具有一个羟基或苯基-低级烷氧基作为取代基的苯基和苯基-低级烷氧基羰基，或(Ⅱ)可以任意地具有低级烷氧基羰基的吡咯烷基羰基。本专利技术还提供了含有有效量上述式(1)化合物的抗癌组合物和其药物上可接受的载体。本专利技术还进一步提供了治疗患者癌症的方法，包含给所说患者施以有效量的式(1)化合物。整个说明书及权利要求(特别是指通式和反应图解)中的基团的典型例子如下。卤原子的例子包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。低级烷基的例子是具有1到6个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等。在呋喃或噻吩环上可以任意具有1到3个取代基的呋喃基低级烷基或噻吩基-低级烷基(所说的取代基选自羧基、卤原子和低级烷基)的例子包括在呋喃或噻吩环上可以任意具有1到3个取代基的呋喃基-C1-C6烷基或噻吩基-C1-C6烷基(所说取代基选自羧基、卤原子和C1-C6烷基)，例如2-呋喃基甲基，3-呋喃基甲基，2-(2-呋喃基)乙基，2-(3-呋喃基)乙基，3-(2-呋喃基)丙基，1-甲基-2-(2-呋喃基)乙基，4-(2-呋喃基)丁基，5-(2-呋喃基)戊基，6-(2-呋喃基)己基，2-噻吩基甲基，3-噻吩基甲基，2-(2-噻吩基)乙基，3-(2-噻吩基)丙基，1-甲基-2-(2-噻吩基)丙基，4-(2-噻吩基)丁基，1，1-二甲基-2-(2-噻吩基)乙基，5-(2-噻吩基)戊基，6-(2-噻吩基)己基，3-(3-噻吩基)丙基，6-(3-噻吩基)己基，(5-氯-2-呋喃基)甲基，(4-氯-2-呋喃基)甲基，(3-氯-2-呋喃基)甲基，(4，5-二氯-2-呋喃基)甲基，(3，5-二氯-2-呋喃基)甲基，(3，4，5-三氯-2-呋喃基)甲基，(5-溴-2-呋喃基)甲基，(4-溴-2-呋喃基)甲基，(3-溴-2-呋喃基)甲基，(4，5-二溴-2-呋喃基)甲基，(2，5-二溴-3-呋喃基)甲基，(3，4，5-三溴-2-呋喃基)甲基，(5-氟-2-呋喃基)甲基，(3-氟-2-呋喃基)甲基，4，5-二氟-2-呋喃基)甲基，(4-碘-2-呋喃基)甲基，(5-碘-3-呋喃基)甲基，(3，4，5-三碘-2-呋喃基)甲基，2-(4-氯-2-呋喃基)乙基，3-(3-溴-2-呋喃基)丙基，1-甲基-2-(5-氟-2-呋喃基)丙基，5-(4，5-二氯-2-呋喃基)戊基，6-(5-氯-3-呋喃基)己基，(5-甲基-2-呋喃基)甲基，(4-乙基-2-呋喃基)甲基，(3-丙基-2-呋喃基)甲基，(2-丁基-3-呋喃基)甲基，(5-叔丁基-2-呋喃基)甲基，(4-戊基-2-呋喃基)甲基，(5-己基-3-呋喃基)甲基，(3，5-二甲基-2-呋喃基)甲基，(3，4，5-三甲基-2-呋喃基)甲基，2-(5-甲基-2-呋喃基)乙基，3-(3-乙基-2-呋喃基)丙基，1，1-二甲基-2-(4，5-二甲基-2-呋喃基)乙基，4-(4-乙基-2-呋喃基)丁基，5-(5-丙基-2-呋喃基)戊基，6-(5-甲基-3-呋喃基)己基，(5-羧基-2-呋喃基)甲基，(5-羧基-3-呋喃基)甲基，(5-氯-2-噻吩基)甲基，(4-氯-2-噻吩基)甲基，(3-氯-2-噻吩基)甲基，(4，5-二氯-2-噻吩基)甲基，(3，4-二氯-2-噻吩基)甲基，(3，4，5-三氯-2-噻吩基)甲基，(5-溴-2-噻吩基)甲基，(4-溴-2-噻吩基)甲基，(3-溴-2-噻吩基)甲基，(3，5-二溴-2-噻吩基)甲基，(4，5-二溴-2-噻吩基)甲基，(3，4，5-三溴-2-噻吩基)甲基，(5-氟-3-噻吩基)甲基，(4-氟-2-噻吩基)甲基，(3，5-二氟-2-噻吩基)甲基，(5-碘-3-噻吩基)甲基，(3-碘-3-噻吩基)甲基，2-(4，5-二碘-2-噻吩基)乙基，3-(3-溴-2-噻吩基)丙基，1，1-二甲基-2-(4-氯-2-噻吩基)乙基，4-(5-氯-3-噻吩基)丁基，5-(4，5-二溴-2-噻吩基)戊基，6-(5-溴-2-噻吩基)己基，(5-甲基-2-噻吩基)甲基，(4-乙基-2-噻吩基)甲基，(5-丙基-2-噻吩基)甲基，(3-丁基-2-噻吩基)甲基，(5-叔丁基-2-噻吩基)甲基，(4-戊基-2-噻吩基)甲基，(5-己基-3-噻吩基)甲基，(3，5-二甲基-2-噻吩基)甲基，(4，5-二乙基-2-噻吩基)甲基，(3，4，5-三甲基-2-噻吩基)甲基，2-(5-乙基-2-噻吩基)乙基，3-(3-甲基-2-噻吩基)丙基，1，1-二甲基-2-(5-乙基-2-噻吩基)乙基，4-(3，5-二甲基-2-噻吩基)丁基，5-(5-乙基-2-噻吩基)戊基，6-(5-甲基-3-噻吩基)己基，(5-羧基-2-噻吩基)甲基，(5-羧基-3-噻吩基)甲基，等等。低级烷氧基羰基的例子是其中烷氧基部分有1-6个碳原子的烷氧基羰基，例如甲氧羰基，乙氧羰基，异丙氧基羰基，正丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，戊氧基羰基，己氧基羰基等等。苯基-低级烷氧基羰基的例子是其中烷氧基部分有1至6个碳原子的苯基烷氧基羰基，例如苄氧基羰基，2-苯基乙氧基羰基，3-苯基丙氧基羰基，1，1-二甲基-2-苯基乙氧基羰基，4-苯基丁氧基羰基，2-苯基戊氧基羰基，6-苯基己氧基羰基等等。低级烷硫基的例子是C1-C6的烷硫基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、己硫基等等。在苯环上具有羟基或苯基-低级烷氧基作为取代基的苯基的例子是在苯环上具有羟基或苯基C1-C6烷氧基作为取代基的苯基，例如2-羟基苯基，3-羟基苯基，4-羟基苯基，2-苄氧基苯基，3-苄氧基苯基，4-苄氧基苯基，2-(2-苯基乙氧基)苯基，3-(3-苯基丙氧基)苯基，4-(1，1-二甲基-2-苯基乙氧基)苯本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式的２′－脱氧－５－氟尿苷衍生物或其盐：＊＊＊（１）其中：Ｒ↑［１］与Ｒ↑［２］之一是在呋喃或噻吩环上可任意具有１至３个取代基的呋喃基－低级烷基或噻吩基－低级烷基，所说的取代基选自羧基、卤原子和低级烷基；Ｒ↑［１］与Ｒ ↑［２］中另一个是（Ｉ）具有１或２个取代基的低级链烷酰基，所说取代基选自－ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］（其中Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］各代表一个氢原子、低级烷基、低级烷氧基羰基或苯基－低级烷氧基羰基）、羧基、低级烷硫基、在苯环上具有一个羟基或苯基－低级烷氧基作为取代基的苯基、以及苯基－低级烷氧基羰基，或（Ⅱ）可任意具有低级烷氧基羰基的吡咯烷基羰基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：藤井节郎，小岛裕，山本荣仁，广桥满，
申请(专利权)人：大制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]