纯化的亚磷酰二胺的制备制造技术

本发明专利技术涉及一种亚磷酰二胺生产的方法，该方法包括：(E1)如下制备二烷基胺在极性溶剂中的纯化溶液：‑使该溶解于极性溶剂中的二烷基胺与一定量三卤化磷接触，该三卤化磷足以与包含于该二烷基胺中的醇杂质反应，但是足够低以留下该二烷基胺的大部分未反应，由此获得包含该极性溶剂中的二烷基胺和杂质与该三卤化磷的反应产物的混合物；‑将存在于步骤(E1.1.)中获得的该混合物中的该未反应的二烷基胺和极性溶剂从该溶液S中通过它们的挥发性差异，典型地通过蒸馏萃取，由此获得该极性溶剂中的二烷基胺的纯化溶液；(E2)使如步骤(E1)中获得的该极性溶剂中的二烷基胺的纯化溶液与三卤化磷反应，由此形成中间体化合物；(E3)使步骤(E2)中获得的该中间体化合物与羟烷基化合物在非极性共溶剂存在下反应。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及一种用于亚磷酰二胺(phosphorodiamidite)的生产的改进的方法，该改进的方法允许获得可尤其用于药物和生物技术工业中的亚磷酰二胺。亚磷酰二胺是众所周知的化合物，特别地用作药物和生物技术工业中、例如抗肿瘤试剂的制造中的中间体。然而，为了适合于用于此类工业中，亚磷酰二胺必须具有高纯度(典型地通过31P NMR至少99％)。这对于是在寡核苷酸的合成中的商业上重要的中间体的具有式(NC-C2H4-O-P-(-NiPr2)2的2-氰乙基N,N,N',N'-四异丙基亚磷酰二胺是尤其显著的。用于获得具有相对高纯度的亚磷酰二胺的方法已经披露在WO 2004/058779中，所述方法包括(1)在极性溶剂中使三卤化磷与二烷基胺反应以形成中间体化合物和(2)随后在非极性共溶剂存在下、使该中间体化合物与羟烷基化合物和二烷基胺反应，该方法导致：-在该第一步骤E1中产生的盐的沉淀(在2-氰乙基N,N,N',N'-四异丙基亚磷酰二胺的情况下，iPr2NH2+Cl-)；以及-在非极性共溶剂存在下该中间体化合物与羟基化合物(典型地氰乙醇)的反应，该反应产生：ο沉淀的盐(在2-氰乙基N,N,N',N'-四异丙基亚磷酰二胺的情况下，iPr2NH2+Cl-)。ο从该固体中分离的、具有相对高的纯度、典型地至少96％的在溶液中获得的寻求的亚磷酰二胺(例如，2-氰乙基N,N,N',N'-四异丙基亚磷酰二胺)。本专利技术的一个目的是提供一种方法，该方法允许获得较高纯度的亚磷酰二胺。为此，本专利技术提出使用WO 2004/058779的方法，但是用这些反应物的纯化的准备步骤，该方法尤其允许消除存在于该二烷基胺中的醇杂质(例如，在2-氰乙基N,N,N',N'-四异丙基亚磷酰二胺的制备情况下，存在于二异丙胺中的异丙醇杂质)。更确切地说，根据第一方面，本专利技术的一个主题是一种用于从含杂质的二烷基胺制备亚磷酰二胺的方法，这些杂质包括至少一种醇，该方法包括以下步骤：(E1)如下制备二烷基胺在极性溶剂中的纯化溶液：(E1.1.)使该溶解于极性溶剂中的二烷基胺与一定量三卤化磷接触，该三卤化磷足以与包含于该二烷基胺中的醇杂质、以及任选地与包含于该二烷基胺中或该极性溶剂中的其他杂质反应，但是足够低以留下二烷基胺的大部分未反应，由此获得包含该极性溶剂中的二烷基胺和杂质与该三卤化磷的反应产物的混合物；(E1.2.)将存在于步骤(E1.1.)中获得的该混合物中的该未反应的二烷基胺和极性溶剂从该溶液S中通过它们的挥发性差异，典型地通过蒸馏萃取，由此获得该极性溶剂中的二烷基胺的纯化溶液；(E2)使如步骤(E1)中获得的该极性溶剂中的二烷基胺的纯化溶液与三卤化磷反应，由此形成中间体化合物；(E3)使步骤(E2)中获得的该中间体化合物与羟烷基化合物在非极性共溶剂存在下任选地与适合的胺碱一起反应。在本专利技术的范围中，诸位专利技术人现在已经使明显的是该以上步骤(E1)抑制在步骤(E2)和(E3)中的副产物的形成，这些副产物否则在步骤(E2)和(E3)的这些反应之后极其难以消除。其结果是，本专利技术的方法允许获得纯化的亚磷酰二胺，该纯化的亚磷酰二胺根据另一种方法不能获得。根据另一个具体的方面，本专利技术的主题是如通过本专利技术的方法获得的高度纯化的亚磷酰二胺。尤其，从包含作为杂质的异丙醇的二异丙胺开始，本专利技术的方法允许获得没有iPr-O-P-(N-iPr2)2杂质的纯化的2-氰乙基N,N,N',N'-四异丙基亚磷酰二胺。根据本专利技术的步骤(E1)、(E2)和(E3)的使用可以进一步允许与在这些反应物中除了醇之外的其他杂质的存在关联的其他副产物的减少。步骤(E1)实际上导致可与该三卤化磷反应的杂质的含量的减少。尤其，步骤(E1)允许减少存在于二烷基胺中的常见杂质(包括例如该使用的二烷基胺的异构体)的含量。例如，在如果二异丙胺的特定情况下，步骤(E1)消除所有或部分通常作为杂质存在的N-乙基,N-异丙胺和N-(1-丙基),N-异丙胺。无论在步骤(E&)、(E2)和(E3)中使用的反应物和它们包含的杂质的确切性质如何，根据本专利技术使用的三卤化磷优选地是三氯化磷PCl3。可替代地，根据本专利技术使用的三卤化磷还可以是三溴化磷PBr3。总体上(但不一定)，该步骤(E1)中使用的三卤化磷以及该步骤(E2)中使用的三卤化磷是相同的(典型地在两个步骤中的PCl3)。根据本专利技术使用的二烷基胺优选地是二异丙胺，例如含有异丙醇作为杂质(典型地该使用的二异丙胺包含异丙醇和N-乙基,N-异丙胺以及N-(l-丙基),N-异丙胺作为杂质)。在这种情况下，该制备的亚磷酰二胺典型地是2-氰乙基N,N,N',N'-四异丙基亚磷酰二胺。可替代地，该二烷基胺可以是二甲胺、二乙胺、二正丙胺、二正丁胺、二异丁胺或二叔丁胺。无论其性质如何，根据本专利技术使用的二烷基胺可以包括各种比例的杂质(尤其是至少一种醇以及任选地其他杂质)。本专利技术的方法允许使用任何烷基胺，无论杂质的含量如何。根据此含量，仅仅一个参数必须被调节，即该有待在步骤(E1)中使用的三卤化磷的量，应该足够地小以使该二烷基胺的大部分未反应(通过“大部分”，应理解的是使优选至少75％、更优选至少90％、并且甚至更优选至少95％的该二烷基胺在步骤E1中未反应-然而这仅出于经济原因是优选的，并且对于较低含量的未反应的二烷基胺可以获得高纯度)。根据本专利技术使用的极性溶剂优选地是腈化合物，特别是乙腈。可替代地，该极性溶剂可以是丙腈或苄腈。该羟烷基化合物优选地是羟基丙腈。可替代地，该羟烷基化合物可以是已知适合于亚磷酰二胺的制造的甲醇、叔丁醇或其他适合的羟烷基化合物。该烷烃共溶剂优选地是庚烷或己烷。其他适合的C5至C9脂肪烃包括戊烷。适合的脂环烃包括，例如，环己烷。该极性溶剂与非极性溶剂的比率可以典型地是从5:1至1:5并且总体上是大约1:1(例如从2:1至1:2)。本专利技术的方法典型地是在干燥条件下并且在惰性气氛下进行的。根据本专利技术的方法提供了一种根据式I的亚磷酰二胺化合物：(R2N)2-P-O(CH2)n-CN (I)其中R是C1至C4烷基、羟烷基或烷氧基基团；并且n是从1至4的整数。该根据式I的化合物优选地是2-氰乙基四异丙基亚磷酰二胺，其中R是异丙基、并且n＝2。本专利技术还提供了具有式I的化合物在寡核苷酸的合成中的用途。本专利技术现在将通过以下实例说明。实例在以下条件下、在维持在惰性气氛下的干净且干燥的装置中已经进行本专利技术的方法。实例1第一步骤：将PCl3(8.09g；0.0589摩尔)缓慢地添加至MeCN(200g)和二异丙胺(DIPA)(120.84g；1.194摩尔)的混合物中。搅拌该产生的混合物持续5小时。然后真空蒸馏该获得的反应混合物，由此获得纯化的DIPA/MeCN溶液(163.97g，即，通过1H NMR确定的41wt％DIPA)。第二步骤：将PCl3(15.07g；0.110摩尔)缓慢添加至在该第一步骤中获得的纯化的DIPA/MeCN溶液(95.89g MeCN/66.63g DIPA，0.658摩尔)中。使该反应混合物搅拌过夜。第三步骤：将庚烷(110g)添加至该第二步骤中获得的反应混合物中并且然后缓慢添加氰乙醇(7.64g，0.107摩尔)。该亚磷酰本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种亚磷酰二胺生产的方法，该方法包括以下步骤：(E1)如下制备二烷基胺在极性溶剂中的纯化溶液：(E1.1.)使该溶解于极性溶剂中的二烷基胺与一定量三卤化磷接触，该三卤化磷足以与包含于该二烷基胺中的醇杂质、以及任选地与包含于该二烷基胺中或该极性溶剂中的其他杂质反应，但是足够低以留下该二烷基胺的大部分未反应，由此获得包含该极性溶剂中的二烷基胺和杂质与该三卤化磷的反应产物的混合物；(E1.2.)将存在于步骤(E1.1.)中获得的该混合物中的该未反应的二烷基胺和极性溶剂从该溶液S中通过它们的挥发性差异，典型地通过蒸馏萃取，由此获得该极性溶剂中的二烷基胺的纯化溶液；(E2)使如步骤(E1)中获得的该极性溶剂中的二烷基胺的纯化溶液与三卤化磷反应，由此形成中间体化合物；(E3)使步骤(E2)中获得的该中间体化合物与羟烷基化合物在非极性共溶剂存在下反应。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.01.15 US 61/9275171.一种亚磷酰二胺生产的方法，该方法包括以下步骤：(E1)如下制备二烷基胺在极性溶剂中的纯化溶液：(E1.1.)使该溶解于极性溶剂中的二烷基胺与一定量三卤化磷接触，该三卤化磷足以与包含于该二烷基胺中的醇杂质、以及任选地与包含于该二烷基胺中或该极性溶剂中的其他杂质反应，但是足够低以留下该二烷基胺的大部分未反应，由此获得包含该极性溶剂中的二烷基胺和杂质与该三卤化磷的反应产物的混合物；(E1.2.)将存在于步骤(E1.1.)中获得的该混合物中的该未反应的二烷基胺和极性溶剂从该溶液S中通过它们的挥发性差异，典型地通过蒸馏萃取，由此获得该极性溶剂中的二烷基胺的纯化溶液；(E2)使如步骤(E1)中获得的该极性溶剂中的二烷基胺的纯化溶液与三卤化磷反应，由此形成中间体化合物；(E3)使步骤(E2)中获得的该中间体化合物与羟烷基化合物在非极性共溶剂存在下反应。2.如权利要求1所述的方法，其中该二烷基胺是包含作为杂质的异丙醇的二异丙胺。3.如权利要求2所述的方法，其中该...

【专利技术属性】
技术研发人员：G伍德沃德，
申请(专利权)人：罗地亚经营管理公司，
类型：发明
国别省市：法国;FR