一种胺基磷酸双姜黄素酯类化合物、制备方法及用途技术

本发明专利技术公开了一种胺基磷酸双姜黄素酯类化合物、制备方法及用途，属于药物化学领域。所述化合物其结构式如下：式(I)中R1和R2可环合形成饱和含氮杂环结构，即如下结构：所述化合物的制备方法为，先制备出胺基磷酰氯或硫代胺基磷酰氯，再与姜黄素反应即可得到本发明专利技术所述的化合物。所述的胺基磷酸双姜黄素酯类化合物具有较好的抗肿瘤活性，且化合物毒性比顺铂小，可用于制备抗肺癌、胃癌、白血病、乳腺癌及抗炎药物中。

【技术实现步骤摘要】
一种胺基磷酸双姜黄素酯类化合物、制备方法及用途
本专利技术涉及一种胺基磷酸双姜黄素酯类化合物、制备方法及用途，属于药物化学领域。
技术介绍
姜黄是传统中药中的一味常用药材，主要用于破血行气、通经止痛。近年来研究表明，姜黄素具有降血脂、抗肿瘤、抗炎、利胆、抗氧化等作用，其中，其抗肿瘤作用尤其引人注意。1985年印度的Kuttan首先提出姜黄素具有抗肿瘤作用的可能性，以后世界各国学者对姜黄素的抗肿瘤作用和机制进行了深入细致的研究。多种体外和体内研究表明：姜黄素可以有效抑制乳腺、胃肠道、肝、胰腺、结肠、膀胱、肾、前列腺、子宫、卵巢、肺、口腔、皮肤等多个部位的肿瘤。此外姜黄素对白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等血液系统肿瘤也表现出良好的抑制作用。一般认为姜黄素通过抑制细胞色素P450酶系P4501A1，抑制酪氨酸激酶活性、抑制血管内皮生长因子(VEDGF)、抑制碱性成纤维细胞生长因子(b-FGF)、抑制端粒末端转移酶活性、降低基质金属蛋白酶-2(MMP-2)的表达、提高金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP-I)的表达、阻断核因子-KB和转录因子AP-1的活性等多种途径抑制肿瘤细胞的生长，美国国立癌症研究所已将其列为第三代癌症化学预防药，且已进入Ⅲ期临床实验阶段。虽然姜黄素具有多种生物活性，但姜黄素性质不稳定，水溶性差，体内代谢速度快，因而导致其生物利用度低，限制了它在临床的应用。为了改善姜黄素的生物利用度，世界各国学者做了大量的研究工作。Ishida等人合成了羟基被甲氧基和乙酯替代的双取代产物，并且对其做了体外抗乳腺癌和骨癌细胞活性研究，结果表明，双乙酯替代的产物相比较姜黄素活性稍有下降，而双甲氧基取代的则下降比较明显。姜黄素中羟基被甲氧基和乙酯替代的双取代产物结构如下Ishida等发现当苯环上氢被F原子取代时，只有邻位取代的化合物具有细胞毒性，如下式所示的化合物1和3具有广泛的抗癌作用，活性强于姜黄素。当把邻位的两个酚羟基用一个亚甲基连接起来便得到了胡椒基姜黄素，如下式所示，这个化合物也表现出一定的抗肿瘤活性。Brian等设计合成了一系列单羰基连接的姜黄素类似物，并测试它们的广谱抗肿瘤细胞活性，发现针对白血病细胞系和内皮细胞增殖显示出显著的细胞毒性，但毒性也有所增加。其单羰基连接的姜黄素类似物结构如下式所示：以上简单综述了姜黄素结构改造方面的一些结果，还有许多关于姜黄素结构改造方面取得的研究成果在此就不一一描述了。从以上研究工作可以看出，为了寻找抗肿瘤活性更强、毒副作用更低、药代动力学性质更合理的化合物，世界各国学者合成了大量的化合物，但是到目前为止还没有获得满意的结果。虽然有些化合物的抗肿瘤活性有所提高，但毒性也随之增大。综合考虑安全性和有效性，还没有找到优于姜黄素的化合物。
技术实现思路
为了寻找抗肿瘤活性更好的姜黄素衍生物，本专利技术提供了一种胺基磷酸双姜黄素酯类化合物、制备方法及用途。所述的胺基磷酸双姜黄素酯类化合物具有较好的抗肿瘤活性，且化合物毒性比顺铂小，可用于抗肺癌、胃癌、白血病、乳腺癌及抗炎药中。本专利技术的目的由以下技术方案实现：一种胺基磷酸双姜黄素酯类化合物，其结构式如下：其中，X为O或S；R1和R2分别独立为氢、直链烷烃或支链烷烃，且R1和R2碳链中间或末端可连接-Cl、-Br或苯环，R1和R2碳原子的总和不多于20个碳原子；式(I)中R1和R2可环合形成饱和含氮杂环结构，即如下结构：其中n＝0-4，即为三元、四元、五元、六元或七元含氮饱和杂环。所述胺基磷酸双姜黄素酯类化合物优选如下化合物：二{4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基}胺基磷酸酯，简称Cur-1，结构式如下：N-甲基-二{4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基}-胺基磷酸酯，简称Cur-2，结构式如下：N-乙基-二{4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基}-胺基磷酸酯，简称Cur-3，结构式如下：N-戊基-二{4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基}-胺基磷酸酯，简称Cur-4，结构式如下：N-壬基-二{4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基}-胺基磷酸酯，简称Cur-5，结构式如下：N-十五烷基-二{4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基}-胺基磷酸酯，简称Cur-6，结构式如下：N-异丁基-二{4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基}-胺基磷酸酯，简称Cur-7，结构式如下：N-异己基-二{4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基}-胺基磷酸酯，简称Cur-8，结构式如下：N-叔丁基-二{4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基}-胺基磷酸酯，简称Cur-9，结构式如下：N-苯基-二{4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基}-胺基磷酸酯，简称Cur-10，结构式如下：N-苄基-二{4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基}-胺基磷酸酯，简称Cur-11，结构式如下：N-苯丙基-二{4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基}-胺基磷酸酯，简称Cur-12，结构式如下：N，N-二甲基-二{4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基}-胺基磷酸酯，简称Cur-13，结构式如下：N，N-二乙基-二{4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基}-胺基磷酸酯，简称Cur-14，结构式如下：N，N-二丁基-二{4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基}-胺基磷酸酯，简称Cur-15，结构式如下：N，N-二庚基-二{4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基}-胺基磷酸酯，简称Cur-16，结构式如下：N，N-二癸基-二{4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基}-胺基磷酸酯，简称Cur-17，结构式如下：N-2-氯乙基-二{4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基}-胺基磷酸酯，简称Cur-20，结构式如下：N，N-二(2-氯乙基)本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种胺基磷酸双姜黄素酯类化合物，其特征在于，所述化合物其结构式如下：其中，X为O或S；R1和R2分别独立为氢、直链烷烃或支链烷烃，且R1和R2碳链中间或末端可连接‑Cl、‑Br或苯环，R1和R2碳原子的总和不多于20个碳原子；式(I)中R1和R2可环合形成饱和含氮杂环结构，即如下结构：其中n＝0‑4，即为三元、四元、五元、六元或七元含氮饱和杂环。

【技术特征摘要】
1.一种胺基磷酸双姜黄素酯类化合物，其特征在于，所述化合物其结构式如下：其中，X为O或S；R1和R2分别独立为氢、直链烷烃或支链烷烃，且R1和R2碳链中间或末端可连接-Cl、-Br或苯环，R1和R2碳原子的总和不多于20个碳原子；式(I)中R1和R2可环合形成饱和含氮杂环结构，即如下结构：其中n＝0-4，即为三元、四元、五元、六元或七元含氮饱和杂环。2.根据权利要求1所述的一种胺基磷酸双姜黄素酯类化合物，其特征在于，所述化合物为如下化合物：二{4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基}胺基磷酸酯，结构式如下：N-甲基-二{4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基}-胺基磷酸酯，结构式如下：N-乙基-二{4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基}-胺基磷酸酯，结构式如下：N-戊基-二{4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基}-胺基磷酸酯，结构式如下：N-壬基-二{4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基}-胺基磷酸酯，结构式如下：N-十五烷基-二{4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基}-胺基磷酸酯，结构式如下：N-异丁基-二{4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基}-胺基磷酸酯，结构式如下：N-异己基-二{4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基}-胺基磷酸酯，结构式如下：N-叔丁基-二{4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基}-胺基磷酸酯，结构式如下：N-苄基-二{4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基}-胺基磷酸酯，结构式如下：N-苯丙基-二{4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基}-胺基磷酸酯，结构式如下：N，N-二甲基-二{4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基}-胺基磷酸酯，结构式如下：N，N-二乙基-二{4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基}-胺基磷酸酯，结构式如下：N，N-二丁基-二{4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基}-胺基磷酸酯，结构式如下：N，N-二庚基-二{4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基}-胺基磷酸酯，结构式如下：N，N-二癸基-二{4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基}-胺基磷酸酯，结构式如下：N-2-氯乙基-二{4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基}-胺基磷酸酯，结构式如下：N，N-二(2-氯乙基)-二{4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基}-胺基磷酸酯，结构式如下：N-2-溴乙基-二{4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基}-胺基磷酸酯，结构式如下：N，N-二(2-溴乙基)-二{4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基}-胺基磷酸酯，结构式如下：二{4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基}-N-(2-氯丙基)-胺基磷酸酯，结构式如下：二{4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基}-N-(2-氯-2-甲基丙基)-胺基磷酸酯，结构式如下：二{4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基}-N-(2-溴丙基)-胺基磷酸酯，结构式如下：二{4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基}-N-(2-溴-2-甲基丙基)-胺基磷酸酯，结构式如下：O,O-二{4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基}-胺基硫代磷酰酯，结构式如下：N-2-氯乙基-O，O-二{4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-二羰基庚-1,6-二烯-1-基]-2-甲氧苯基}-胺基硫代磷酸酯，结构式如下：N，N-二(2-氯乙基)-O,O-二{4-[(1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧苯基)-3,5-...

【专利技术属性】
技术研发人员：温鸿亮，申秀蕊，黄辞盼，汪小棣，
申请(专利权)人：北京理工大学，
类型：发明
国别省市：北京;11