本发明专利技术提供了一种加米霉素的制备方法，包括以下步骤：（1）由红霉素A合成9(E)-9-去氧-9-羟基亚氨基红霉素A；（2）由9(E)-9-去氧-9-羟基亚氨基红霉素A合成9(Z)-9-去氧-9-羟基亚氨基红霉素A；(3)由9(Z)-9-去氧-9-羟基亚氨基红霉素A合成9-去氧-12-脱氧-9，12-环氧-8a，9-二脱氢-8a-氮杂-8a高红霉素A；（4）由9-去氧-12-脱氧-9，12-环氧-8a，9-二脱氢-8a-氮杂-8a高红霉素A合成9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A；（5）由9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A合成加米霉素；所述制备方法成本低廉、反应过程温和、易于放大生产。
【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术提供了，包括以下步骤：（1）由红霉素A合成9(E)-9-去氧-9-羟基亚氨基红霉素A；（2）由9(E)-9-去氧-9-羟基亚氨基红霉素A合成9(Z)-9-去氧-9-羟基亚氨基红霉素A；(3)由9(Z)-9-去氧-9-羟基亚氨基红霉素A合成9-去氧-12-脱氧-9，12-环氧-8a，9-二脱氢-8a-氮杂-8a高红霉素A；（4）由9-去氧-12-脱氧-9，12-环氧-8a，9-二脱氢-8a-氮杂-8a高红霉素A合成9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A；（5）由9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A合成加米霉素；所述制备方法成本低廉、反应过程温和、易于放大生产。【专利说明】
本专利技术涉及一种医药化合物的制备方法，尤其是。
技术介绍
加米霉素是一种新型的第二代大环内酯类兽用抗生素。加米霉素的结构和功效已经得到了欧盟药监局兽药署的认证，可以用于食用动物的使用，具有吸收快、体内分布广泛、低残留、安全性高等优点。加米霉素主要用于治疗溶血性巴斯德菌、出血败血性巴斯德菌、嗜组织菌等细菌病原体导致的牛感染性疾病。是一种明确可以使用的兽用抗生素，在兽医临床具有广阔的应用前景。已有的文献中包括:(1)CN201 110411660公开了，其合成方法如下:【权利要求】1.，其特征在于:包括以下步骤: (1)由红霉素A合成9(E) -9-去氧-9-羟基亚氨基红霉素A: 在50-70°C的条件下，三乙胺作为缚酸剂，红霉素A与盐酸羟胺在醇类溶剂中进行肟化反应得到9 (E)-9-去氧-红霉素A，其中，红霉素与盐酸羟胺的摩尔比例为1:3-6，三乙胺与红霉素A的摩尔比例为1:3-7 ； 反应产物用异丙醇和氨水进行重结晶，异丙醇与红霉素A的体积质量比按ml/g计为3-5:1，25%氨水与红霉素A的重量比为0.5-2:1; (2)由9(E) -9-去氧-9-羟基亚氛基红霉素A合成9 (Z) -9-去氧-9-羟基亚氛基红霉素A: 在20°C -60°C的条件下，氢氧化锂作为碱，9 (E) -9-去氧-9-羟基亚氨基红霉素A在醇类溶剂中重排成9 (Z) -9-去氧-9-羟基亚氨基红霉素A，其中，氢氧化锂与9 (E) -9-去氧-9-羟基亚氨基红霉素A的摩尔比为2-5:1，醇溶剂与9 (E) -9-去氧-9-羟基亚氨基红霉素A的体积质量比按ml/g计为5-10:1 ； 反应产物用异丙醇和氨水进行重结晶，异丙醇与9 (E) -9-去氧-9-羟基亚氨基红霉素A的体积质量比按ml/g计为3-5:1,25%氨水与9 (E) -9-去氧-9-羟基亚氨基红霉素A的重量比为0.5-2:1; (3)由9(Z) -9-去氧-9-羟基亚氛基红霉素A合成9_去氧-12-脱氧-9,12-环氧-8a,9- 二脱氧~8a-氣杂-8a闻红霉素A: 在-5°C _5°C的条件下，将对甲苯磺酰氯溶在丙酮中，滴加入9 (Z)-9-去氧-9-羟基亚氨基红霉素A的丙酮溶液中，用碳酸氢钠作为缚酸剂，反应得到9-脱氧-8a-氮杂-8a-高红霉素A，其中，9 (Z)-9-去氧-9-羟基亚氨基红霉素A与对甲苯磺酰氯以及碳酸氢钠的摩尔比例为1: 1.5-2.5:2-4,丙酮与9 (Z) -9-去氧-9-羟基亚氨基红霉素A的体积质量比按ml/g计为3-10:1，对甲苯磺酰氯与用于溶解对甲苯磺酰氯的丙酮的质量体积比按g/ml计为1:5，碳酸氢钠为饱和水溶液； (4)由9_去氧-12-脱氧-9,12-环氧-8a,9- 二脱氧-8a-氣杂-8a闻红霉素A合成9~去氧-8a_氣杂-8a闻红霉素A: 在_5 °C -5 °C下，将砸氧化纳分批加入9_去氧-12-脱氧-9,12-环氧-8a, 9- 二脱氢-8a-氮杂-8a高红霉素A的醇类溶液中，反应完成后，用稀盐酸调节pH值至6_7，反应得到9_去氧_8a_氣杂-8a闻红霉素A,其中，砸氧化纳与9_去氧-12-脱氧-9,12-环氧-8a,9-二脱氢-8a-氮杂-8a高红霉素A的摩尔比例为3_10:1，醇类溶剂与9-去氧-12-脱氧-9,12-环氧_8a,9_ 二脱氧-8a-氣杂-8a闻红霉素A的体积质量比按ml/g计为5_10:I ; 反应产物溶于甲基叔丁基醚，滴加入三氟乙酸成盐，过滤，滤饼用二氯甲烷以及碳酸钾水溶液游离，分出水相，有机相浓缩得到纯品9-去氧-8a-氮杂-Sa高红霉素A，其中，三氟乙酸与9_去氧-12-脱氧_9，12-环氧-8a, 9- 二脱氧-8a-氣杂-8a闻红霉素A摩尔比为1-2:1,甲基叔丁基酿与9_去氧-12-脱氧-9,12-环氧-8a, 9- 二脱氧-8a_氣杂_8a闻红霉素A的体积质量比按ml/g计为5-10: I，碳酸钾与9-去氧-12-脱氧-9，12-环氧_8a，9- 二脱氢! _8a_氣杂-8a闻红霉素A摩尔比为2_4:1，二氣甲烧与9-去氧-12-脱氧-9,12-环氧_8a, 9- 二脱氧-8a-氣杂-8a闻红霉素A的体积质量比按ml/g计为3_10: I ；(5)由9-去氧-8a-氮杂-8a高红霉素A合成加米霉素: 在20°C -60°C下，将9-去氧-8a-氮杂_8a高红霉素A溶入醇类溶剂中，滴加入丙醛，HPLC检测反应完全后，降温至_5°C _5°C，滴加入吡啶硼烷，反应得到加米霉素，其中，丙醛与9_去氧-8a_氣杂_8a闻红霉素A的摩尔比例为1-2:1,吡唳砸烧与9_去氧_8a_氣杂_8a高红霉素A的摩尔比为1.5-4:1，醇类溶剂与9-去氧-8a-氮杂_8a高红霉素A的体积质量比按ml/g计为5-10:1 ； 粗品加米霉素溶于甲基叔丁基醚，滴加入三氟乙酸成盐，过滤，滤饼用二氯甲烷以及碳酸钾水溶液游离，分出水相，有机相浓缩得到纯品加米霉素，其中，三氟乙酸与9-去氧_8a_氣杂-8a闻红霉素A摩尔比为1-2:1，甲基叔丁基酿与9_去氧_8a_氣杂-8a闻红霉素A的体积质量比按ml/g计为5-10:1，碳酸钾与9-去氧_8a_氮杂_8a高红霉素A的摩尔比例为2-4:1，二氯甲烷与9-去氧-8a-氮杂_8a高红霉素A的体积质量比按ml/g计为 3-10:lo2.根据权利要求1所述的加米霉素的制备方法，其特征在于:所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇的任一种或任两种醇溶液的混合溶液，且为分析纯。3.根据权利要求2所述的加米霉素的制备方法，其特征在于:所述醇类溶剂为甲醇。4.根据权利要求1所述的加米霉素的制备方法，其特征在于:所述步骤(1)中红霉素与盐酸羟胺的摩尔比例为1 :5，三乙胺与红霉素A的摩尔比例为1:6，异丙醇与红霉素A的体积质量比按ml/g计为3:1,25%氨水与红霉素A的重量比为1:1。5.根据权利要求1所述的加米霉素的制备方法，其特征在于:所述步骤(2)中氢氧化锂与9 (E)-9-去氧-9-羟基亚氨基红霉素A的摩尔比为3:1，醇溶剂与9 (E)-9-去氧-9-羟基亚氨基红霉素A的体积质量比按ml/g计为7:1，异丙醇与9 (E) -9-去氧-9-羟基亚氨基红霉素A的体积质量比按ml/g计为3:1 ；25%氨水与9 (E) -9-去氧-9-羟基亚氨基红霉素A的重量比为1:1。6.根据权利要求1所述的加米霉素的制备方法，其特征在于:所述步骤本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种加米霉素的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：（1）由红霉素A合成9(E)?9?去氧?9?羟基亚氨基红霉素A：在50?70℃的条件下，三乙胺作为缚酸剂，红霉素A与盐酸羟胺在醇类溶剂中进行肟化反应得到9(E)?9?去氧?红霉素A，其中，红霉素与盐酸羟胺的摩尔比例为1：3?6，三乙胺与红霉素A的摩尔比例为1：3?7；反应产物用异丙醇和氨水进行重结晶，异丙醇与红霉素A的体积质量比按ml/g计为3?5：1，25%氨水与红霉素A的重量比为0.5?2：1；（2）由9(E)?9?去氧?9?羟基亚氨基红霉素A合成9(Z)?9?去氧?9?羟基亚氨基红霉素A：在20℃?60℃的条件下，氢氧化锂作为碱，9(E)?9?去氧?9?羟基亚氨基红霉素A在醇类溶剂中重排成9(Z)?9?去氧?9?羟基亚氨基红霉素A，其中，氢氧化锂与9(E)?9?去氧?9?羟基亚氨基红霉素A的摩尔比为2?5：1，醇溶剂与9(E)?9?去氧?9?羟基亚氨基红霉素A的体积质量比按ml/g计为5?10：1；反应产物用异丙醇和氨水进行重结晶，异丙醇与9(E)?9?去氧?9?羟基亚氨基红霉素A的体积质量比按ml/g计为3?5：1，25%氨水与9(E)?9?去氧?9?羟基亚氨基红霉素A的重量比为0.5?2：1；(3)由9(Z)?9?去氧?9?羟基亚氨基红霉素A合成9?去氧?12?脱氧?9，12?环氧?8a，9?二脱氢?8a?氮杂?8a高红霉素A：在?5℃?5℃的条件下，将对甲苯磺酰氯溶在丙酮中，滴加入9(Z)?9?去氧?9?羟基亚氨基红霉素A的丙酮溶液中，用碳酸氢钠作为缚酸剂，反应得到9?脱氧?8a?氮杂?8a?高红霉素A，其中，9(Z)?9?去氧?9?羟基亚氨基红霉素A与对甲苯磺酰氯以及碳酸氢钠的摩尔比例为1： 1.5?2.5：2?4，丙酮与9(Z)?9?去氧?9?羟基亚氨基红霉素A的体积质量比按ml/g计为3?10：1，对甲苯磺酰氯与用于溶解对甲苯磺酰氯的丙酮的质量体积比按g/ml计为1：5，碳酸氢钠为饱和水溶液；（4）由9?去氧?12?脱氧?9，12?环氧?8a，9?二脱氢?8a?氮杂?8a高红霉素A合成9?去氧?8a?氮杂?8a高红霉素A：在?5℃?5℃下，将硼氢化钠分批加入9?去氧?12?脱氧?9，12?环氧?8a，9?二脱氢?8a?氮杂?8a高红霉素A的醇类溶液中，反应完成后，用稀盐酸调节pH值至6?7，反应得到9?去氧?8a?氮杂?8a高红霉素A，其中，硼氢化钠与9?去氧?12?脱氧?9，12?环氧?8a，9?二脱氢?8a?氮杂?8a高红霉素A的摩尔比例为3?10：1，醇类溶剂与9?去氧?12?脱氧?9，12?环氧?8a，9?二脱氢?8a?氮杂?8a高红霉素A的体积质量比按ml/g计为5?10：1；反应产物溶于甲基叔丁基醚，滴加入三氟乙酸成盐，过滤，滤饼用二氯甲烷以及碳酸钾水溶液游离，分出水相，有机相浓缩得到纯品9?去氧?8a?氮杂?8a高红霉素A，其中，三氟乙酸与9?去氧?12?脱氧?9，12?环氧?8a，9?二脱氢?8a?氮杂?8a高红霉素A摩尔比为1?2：1，甲基叔丁基醚与9?去氧?12?脱氧?9，12?环氧?8a，9?二脱氢?8a?氮杂?8a高红霉素A的体积质量比按ml/g计为5?10：1，碳酸钾与9?去氧?12?脱氧?9，12?环氧?8a，9?二脱氢?8a?氮杂?8a高红霉素A摩尔比为2?4：1，二氯甲烷与9?去氧?12?脱氧?9，12?环氧?8a，9?二脱氢?8a?氮杂?8a高红霉素A的体积质量比按ml/g计为3?10：1；（5）由9?去氧?8a?氮杂?8a高红霉素A合成加米霉素：在20℃?60℃下，将9?去氧?8a?氮杂?8a高红霉素A溶入醇类溶剂中，滴加入丙醛，HPLC检测反应完全后，降温至?5℃?5℃，滴加入吡啶硼烷，反应得到加米霉素，其中，丙醛与9?去氧?8a?氮杂?8a高红霉素A的摩尔比例为1?2：1，吡啶硼烷与9?去氧?8a?氮杂?8a高红霉素A的摩尔比为1.5?4：1，醇类溶剂与9?去氧?8a?氮杂?8a高红霉素 A的体积质量比按ml/g计为5?10：1；粗品加米霉素溶于甲基叔丁基醚，滴加入三氟乙酸成盐，过滤，滤饼用二氯甲烷以及碳酸钾水溶液游离，分出水相，有机相浓缩得到纯品加米霉素，其中，三氟乙酸与9?去氧?8a?氮杂?8a高红霉素A摩尔比为1?2：1，甲基叔丁基醚与9?去氧?8a?氮杂?8a高红霉素A的体积质量比按ml/g计为5?10：1，碳酸钾与9?去氧?8a?氮杂?8a高红霉素A的摩尔比例为2?4：1，二氯甲烷与9?去氧?8a?氮杂?8a高红霉素A的体积质量比按ml/g计为3?10：1。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：王建，王勇，董泽新，程雪娇，余贵菊，焦晓军，王猛，焦伟丽，
申请(专利权)人：安徽中升药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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