泰拉霉素中间体及其制备方法与泰拉霉素的制备方法技术

本发明专利技术提供了泰拉霉素中间体及其制备方法与泰拉霉素的制备方法，所述泰拉霉素的制备方法条件温和操作方便，成本低，是以阿奇霉素A为原料，用二碳酸二叔丁酯保护阿奇霉素A中的2’-位羟基和6’-位氨基，得到双保护的阿奇霉素A；对双保护的阿奇霉素A的4”-位羟基进行Swern氧化，再与三氟乙酸成盐，并同时脱除叔丁氧羰基，得到4”-位羰基的阿奇霉素A双三氟乙酸盐；再与三甲基锍溴化物反应得到4”-位环氧化合物；最后用正丙胺对4”-位环氧化合物进行亲核加成，得到泰拉霉素的磷酸盐，进一步用碱中和，得到目标化合物泰拉霉素；同时产生了4”-位羰基的阿奇霉素A双三氟乙酸盐的泰拉霉素中间体。

【技术实现步骤摘要】
泰拉霉素中间体及其制备方法与泰拉霉素的制备方法
本专利技术涉及泰拉霉素药物合成领域，尤其是泰拉霉素中间体及其制备方法与泰拉霉素的制备方法。
技术介绍
泰拉霉素（Tulathromycin）是美国辉瑞动物保健品公司合成开发的，为动物专用的大环内酯类半合成抗生素，主要用于由胸膜肺炎放线杆菌、支原体、巴氏杆菌、副嗜血杆菌等引起的猪、牛的呼吸系统疾病的防治，尤其对牛猪呼吸系统传染病有十分明显的治疗效果，由于泰拉霉素结构中有3个胺基，其具有吸收快、用量少、药效持久、单次给药既能提供全程治疗等众多优点，自上市以来，受到了国内外兽药界的广泛关注。现阶段泰拉霉素的制备方法包括如下技术方案：1、辉瑞产品公司报道了以阿奇霉素A（Ⅰ）为原料，首先用苯甲氧酰氯双保护阿奇霉素A中的2’-位羟基和6-位氨基或选择性地保护2’-位羟基，然后依次对4”-位羟基进行氧化，环氧化，并钯碳催化氢化脱除苯甲氧酰基，最后用正丙胺对4”-位环氧进行亲核加成，得到泰拉霉素化合物。（CN1259136、CN1384108、CN1530370、EP1253153、Boorg.Med.chem.Lett.12，2002，2771-2774）该合成路线中采用了苯甲氧羰酰氯（Cbz-Cl）保护羟基，钯炭催化加氢脱保护基的方法，此路线中钯碳成本较高，且氢气存在一定的安全隐患，不利于工业化生产。2、山东鲁抗舍里乐药业公开了以阿奇霉素A（Ⅰ）为原料，首先用乙酰基双保护阿奇霉素A中的2’-位羟基和6-位氨基，再对4”-位羟基进行氧化，环氧化，最后在碱性醇溶液条件下脱除乙酰基并用正丙胺对4”-位环氧进行亲核加成，得到泰拉霉素化合物。（CN102260306）该合成路线中采用了乙酰基双保护羟基和氨基，碱性醇溶液条件下脱去乙酰基的方法，由于所制备的化合物为十三元大环内脂类化合物，本身结构中存有一个酯基，十三元大环在碱性醇溶液条件下容易开环，副产物较多，收率不高。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于提供一种泰拉霉素中间体。本专利技术所要解决的另一技术问题在于提供上述泰拉霉素中间体的制备方法。本专利技术所要解决的另一技术问题在于提供一种泰拉霉素的制备方法。为解决上述技术问题，本专利技术的技术方案是：一种泰拉霉素的制备方法，其合成思路主要为：（1）以阿奇霉素A（Ⅰ）为原料，用二碳酸二叔丁酯（Boc2O）保护阿奇霉素A中的2’-位羟基和6’-位氨基，得到双保护的阿奇霉素A（Ⅱ）；（2）对双保护的阿奇霉素A（Ⅱ）的4”-位羟基进行Swern氧化，将氧化后的中间体与三氟乙酸成盐并同时脱除叔丁氧羰基，得到4”-位羰基的阿奇霉素A双三氟乙酸盐（Ⅲ）；（3）4”-位羰基的阿奇霉素A双三氟乙酸盐（Ⅲ）与三甲基锍溴化物反应得到4”-位环氧化合物（Ⅳ）；（4）最后用正丙胺对4”-位环氧化合物（Ⅳ）进行亲核加成，得到泰拉霉素的磷酸盐，进一步用碱中和，得到目标化合物泰拉霉素（Ⅴ）。一种泰拉霉素中间体，4‘’-位羰基的阿奇霉素A双三氟乙酸盐（Ⅲ），（2R，3S，4R，5R，8R，10R，11R，12S，13S，14R）-13-[(2,6-二脱氧-3-（3）-甲基-3-O-甲基-α-L-己吡喃核糖基)氧基]-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-[[3,4,6-三脱氢-3-(二甲基氨基)-β-（4）-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮双三氟乙酸盐，熔点215-220℃，元素分析（C41H70F6N2O16）实测值C,69.97;H,10.00;F,16.03;N,4.00；上述泰拉霉素中间体4”-位羰基的阿奇霉素A双三氟乙酸盐（Ⅲ）及泰拉霉素的制备方法，具体步骤为：（1）在溶剂中，将阿奇霉素A(Ⅰ)与二碳酸二叔丁酯（Boc2O）、缚酸剂，在-5-30℃反应，反应结束后加水洗涤，逼晶，过滤得到双保护阿奇霉素A（Ⅱ），其中，所述溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿或甲基叔丁基醚，所述阿奇霉素A(Ⅰ)与二碳酸二叔丁酯（Boc2O）的摩尔比为1：2-5，所述缚酸剂为4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠，阿奇霉素A(Ⅰ)与缚酸剂的摩尔比为1：0.5-3；（2）在卤代烃溶剂中，双保护阿奇霉素A（Ⅱ）与Swern氧化试剂，在-10--60℃反应2小时，再加入缚酸剂反应半小时，反应完毕，室温下分离有机相，向其中加入三氟乙酸，搅拌5-12小时，加入异丙醇浓缩至析晶，过滤得到4”-位羰基的阿奇霉素A双三氟乙酸盐（Ⅲ），其中所述卤代烃溶剂为二氯甲烷或氯仿，所述Swern氧化试剂为二甲基亚砜-三氟乙酸酐或二甲基亚砜-草酰氯，其中双保护阿奇霉素A（Ⅱ）与二甲基亚砜的摩尔比为1：10-25，与三氟乙酸酐或草酰氯的摩尔比为1：2-5，所述缚酸剂为三乙胺、二乙胺或二异丙基乙基胺，阿奇霉素A(Ⅰ)与缚酸剂的摩尔比为1：5-10，所述双保护阿奇霉素A（Ⅱ）与三氟乙酸的摩尔比为1:,3-6；（3）在反应溶剂中，4”-位羰基的阿奇霉素A双三氟乙酸盐（Ⅲ）与碱性试剂活化的三甲基锍溴化物，在-10--70℃反应，反应结束后，水洗，浓缩得到含4”-位环氧化合物（Ⅳ）的溶液直接投入下一步进行反应，其中所述反应溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷或四氢呋喃与二氯甲烷的混合溶液，所述碱性试剂为叔丁醇钾或氢化钠，其与4”-位羰基的阿奇霉素A双三氟乙酸盐（Ⅲ）的摩尔比为2-4:1，所述4”-位羰基的阿奇霉素A双三氟乙酸盐（Ⅲ）与三甲基锍溴化物的摩尔比为1:2-4；（4）在醇类试剂中，正丙胺与4”-位环氧化合物（Ⅳ）在50-60℃反应，反应结束后，浓缩，成盐得到泰拉霉素的磷酸盐，进一步用碱游离，有机溶剂萃取，浓缩得到泰拉霉素（Ⅴ），其中，所述醇类溶剂为无水乙醇、丙醇或叔丁醇，所述正丙胺与4”-位环氧化合物（Ⅳ）的摩尔比为15-25:1，所述碱为碳酸钾或碳酸钠，碱与4”-位环氧化合物（Ⅳ）的摩尔比为2-5:1，所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯或甲基叔丁基醚，优选的，上述泰拉霉素的制备方法，所述步骤（1）中溶剂为四氢呋喃，阿奇霉素A(Ⅰ)与二碳酸二叔丁酯（Boc2O）的摩尔比为1:2.5，缚酸剂为4-二甲基氨基吡啶，阿奇霉素A(Ⅰ)与缚酸剂的摩尔比为1:0.5。优选的，上述泰拉霉素的制备方法，所述步骤（2）中卤代烃溶剂为二氯甲烷，Swern氧化试剂为二甲基亚砜-三氟乙酸酐，双保护阿奇霉素A（Ⅱ）与二甲基亚砜、三氟乙酸酐的摩尔比为1：20：2.4，缚酸剂为三乙胺，双保护阿奇霉素A（Ⅱ）与缚酸剂的摩尔比为1:6，双保护阿奇霉素A（Ⅱ）与三氟乙酸的摩尔比为1:4.5。优选的，上述泰拉霉素的制备方法，所述步骤（3）中反应溶剂为四氢呋喃与二氯甲烷1:1的混合溶液，碱性试剂为叔丁醇钾，4”-位羰基的阿奇霉素A双三氟乙酸盐（Ⅲ）与三甲基锍溴化物、碱性试剂的摩尔比为1:3.2：3.2。优选的，上述泰拉霉素的制备方法，所述步骤（4）中醇类试剂为无水乙醇，正丙胺与4”-位环氧化合物（Ⅳ）的摩尔比为20:1，碱为碳酸钾，碱与4”-位环氧化合物（Ⅳ）的摩尔比为2.3:1，有机溶剂为二氯甲烷。本专利技术的有益效果是：上述泰拉霉素中间体为泰拉霉素的制备提供了新的合成路线，所述泰拉霉素的制备方法使用三氟乙酸脱除叔丁氧羰基做保护剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种泰拉霉素中间体，其特征在于：4”？位羰基的阿奇霉素A双三氟乙酸盐（Ⅲ），（2R，3S，4R，5R，8R，10R，11R，12S，13S，14R）？13？[(2,6？二脱氧？3？（3）？甲基？3？O？甲基？α？L？己吡喃核糖基)氧基]？2？乙基？3,4,10？三羟基？3,5,8,10,12,14？六甲基？11？[[3,4,6？三脱氢？3？(二甲基氨基)？β？（4）？己吡喃木糖基]氧基]？1？氧杂？6？氮杂环十五烷？15？酮双三氟乙酸盐，熔点215？220℃，元素分析（C41H70F6N2O16）实测值：C,69.97;H,10.00;F,16.03;N,4.00；FDA00002112330700011.jpg

【技术特征摘要】
1.一种泰拉霉素中间体的制备方法，其特征在于：具体步骤为：(1)在溶剂中，将阿奇霉素A(Ⅰ)与二碳酸二叔丁酯(Boc2O)、缚酸剂，在-5-30℃反应，反应结束后加水洗涤，逼晶，过滤得到双保护阿奇霉素A(Ⅱ)，其中，所述溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿或甲基叔丁基醚，所述阿奇霉素A(Ⅰ)与二碳酸二叔丁酯(Boc2O)的摩尔比为1：2-5，所述缚酸剂为4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠，阿奇霉素A(Ⅰ)与缚酸剂的摩尔比为1：0.5-3；(2)在卤代烃溶剂中，双保护阿奇霉素A(Ⅱ)与Swern氧化试剂，在-10--60℃反应2小时，再加入缚酸剂反应半小时，反应完毕，室温下分离有机相，向其中加入三氟乙酸，搅拌5-12小时，加入异丙醇浓缩至析晶，过滤得到4”-位羰基的阿奇霉素A双三氟乙酸盐(Ⅲ)，其中所述卤代烃溶剂为二氯甲烷或氯仿，所述Swern氧化试剂为二甲基亚砜-三氟乙酸酐或二甲基亚砜-草酰氯，其中双保护阿奇霉素A(Ⅱ)与二甲基亚砜的摩尔比为1：10-25，与三氟乙酸酐或草酰氯的摩尔比为1：2-5，所述缚酸剂为三乙胺、二乙胺或二异丙基乙基胺，阿奇霉素A(Ⅰ)与缚酸剂的摩尔比为1：5-10，所述双保护阿奇霉素A(Ⅱ)与三氟乙酸的摩尔比为1:3-6，2.根据权利要求1所述的泰拉霉素中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中溶剂为四氢呋喃，阿奇霉素A(Ⅰ)与二碳酸二叔丁酯(Boc2O)的摩尔比为1:2.5，缚酸剂为4-二甲基氨基吡啶，阿奇霉素A(Ⅰ)与缚酸剂的摩尔比为1:0.5。3.根据权利要求1所述的泰拉霉素中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中卤代烃溶剂为二氯甲烷，Swern氧化试剂为二甲基亚砜-三氟乙酸酐，双保护阿奇霉素A(Ⅱ)与二甲基亚砜、三氟乙酸酐的摩尔比为1：20：2.4，缚酸剂为三乙胺，双保护阿奇霉素A(Ⅱ)与缚酸剂的摩尔比为1:6，双保护阿奇霉素A(Ⅱ)与三氟乙酸的摩尔比为1:4.5。4.一种泰拉霉素的制备方法，其特征在于：具体步骤为：(1)在溶剂中，将阿奇霉素A(Ⅰ)与二碳酸二叔丁酯(Boc2O)、缚酸剂，在-5-30℃反应，反应结束后加水洗涤，逼晶，过滤得到双保护阿奇霉素A(Ⅱ)，其中，所述溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿或甲基叔丁基醚，所述阿奇霉素A(Ⅰ)与二碳酸二叔丁酯(Boc2O)的摩尔比为1：2-5，所述缚酸剂为4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠，阿奇霉素A(Ⅰ)与缚酸剂的摩尔比为1：0.5-3；(2)在卤代烃溶剂中，双保护阿奇霉素A(Ⅱ)与Swern氧化试剂，在-10--60℃反应2小时，再加入缚酸剂反应半小时，反应完毕，室温下分离有机相，向其中加入三氟乙酸，搅拌5-12小时，加入异丙醇浓缩...

【专利技术属性】
技术研发人员：余贵菊，王建，董泽新，王勇，程雪娇，焦小军，
申请(专利权)人：安徽中升药业有限公司，
类型：发明
国别省市：