本发明专利技术公开了一种制备泰拉霉素的新方法，涉及一种大环内酯类半合成抗生素。该方法用乙酰基同时保护去甲阿奇霉素中2′-位羟基和6a位氨基，再对其4″-位羟基进行氧化、环氧化，然后在碱性醇溶液条件下脱除保护基并用正丙胺对4″-位环氧进行亲核加成，制得目标化合物泰拉霉素。与现有技术相比，本发明专利技术的制备泰拉霉素的方法具有方法简单，条件温和，收率较高等优点，有利于工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种大环内酯类半合成抗生素，具体地说是。
技术介绍
大环内酯类抗生素是由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素及其结构修饰物，它们多为碱性亲脂性化合物，对革兰氏阳性菌及支原体的抑制活性较高。1952年，礼来公司推出了第一代大环内酯类抗生素产品红霉素，现如今已经推出了第二代甚至第三代大环内酯类抗生素产品。其中红霉素A (erythromycin Α)是临床上具有代表性的第一代大环内酯类抗生素，它是从链丝菌(S. erythreus)分离而得，对革兰阳性细菌有强大抗菌作用，革兰阴性菌如脑膜炎球菌、淋球菌、流感杆菌、百日咳杆菌、布氏杆菌等及军团菌(Legionella) 对红霉素也都高度敏感。第二代半合成的大环内酯类抗生素有14元环系列的克拉霉素 (clarithromycin)、罗红霉素(roxithromycin)、地红霉素(dirithromycin)、氟红霉素 (flurithromycin)和15元环的阿奇霉素(azithromycin)等。第三代包括对耐药菌有效的泰利霉素(telithromycin)、赛红霉素(cethromycin)等，其3位为脱克拉定糖，且为酮羰基，故又称为酮内酯类(ketolide)抗生素。这些大环内酯类化合物与头孢类抗生素以及氟喹诺酮等形成了抗生素的鼎足之势(国外医药、抗生素分册，2002，23(3):129-131)0泰拉霉素(拖拉菌素或泰拉菌素，Tulathromycin)是一种新近开发上市且为动物专用的大环内酯类半合成抗生素，它主要用于由胸膜肺炎放线杆菌、支原体、巴氏杆菌、 副嗜血杆菌、支气管败血性博德特菌等引起的猪、牛呼吸系统疾病的防治，尤其对牛、猪呼吸系统传染病有十分明显的治疗效果。泰拉霉素具有吸收迅速、生物利用度高、低残留、 半衰期长、药效持久、胃肠外单次给药既能提供全程治疗等优点(中国兽药杂志，2008， 12，51-54)0泰拉菌素商品一瑞可新注射液在水溶液中达到平衡时由2个同分异构体组成，90%为15员氮杂内酯环，10%为13员氮杂内酯环(J. Chromatography B, 2007, 1， 464 - 470)。目前，我国广泛使用的大环内酯类兽药为泰乐菌素和替米考星，虽然这两种药物的使用效果良好，但随着使用时间的延长，在很多地区出现了不同程度的耐药性；同时泰拉霉素的药效强于泰乐菌素和替米考星等市场上广泛使用的大环内酯类药物(国外医药·抗生素分册，2003，24 (3):115)0由于泰拉霉素的诸多优点，国内养殖业开始逐渐广泛使用，并有取代泰乐菌素和替米考星等药物之势。对于泰拉霉素的制备，原研单位辉瑞公司采用的制备方法是以去甲阿奇霉素(如式II所示)为原料，首先用苄氧酰氯同时双保护去甲阿奇霉素中2'-位羟基和6a位氨基(或选择性地保护2'位羟基)，然后依次对克拉定糖中4'‘-位羟基进行氧化、环氧化，并催化氢化脱除保护基苄氧酰，最后用正丙胺对4'丨-位环氧进行亲核取代即制得泰拉霉素广品(EP1253153A1，US6472371B1, US6420536B1 )。权利要求1. 一种制备结构如式I的泰拉霉素的新方法，2.根据权利要求1所述的制备泰拉霉素的新方法，其特征在于，该方法包括以下步骤 a、将去甲阿奇霉素原料溶解于反应溶剂中，并依次加入适量缚酸剂、乙酰基保护剂，在10 45°c下反应，反应结束后，分离、纯化，得如式m所示的中间体一， 所述反应溶剂为二氯甲烷或氯仿；所述缚酸剂为二乙胺、三乙胺、二异丙基乙基胺或Λ/-甲基氨基吡啶； 所述乙酰基保护剂为乙酸酐或乙酰氯，去甲阿奇霉素与保护剂的物质的量比为1.0: 2. 0 3. 0 ；b、将步骤a所得中间体一溶解于反应溶剂中，在-10 -45°C下进行Swern氧化反应， 再加入适量缚酸剂，反应结束后，室温下分离、纯化，得如式IV所示的中间体二， 所述反应溶剂为二氯甲烷或氯仿；所述Swern氧化反应的氧化体系为二甲亚砜-五氧化二磷、二甲亚砜-三氟乙酸酐或二甲亚砜-草酰氯，其中中间体一与氧化体系的物质量比为1.0:1.0 1.5 ；所述缚酸剂为二乙胺、三乙胺或二异丙基乙基胺；C、步骤b所得中间体二在-10 -78°C，碱性环境下，用Corey-chaykovsky试剂进行环氧化反应，分离、纯化得如式V所示的中间体三， 所述反应溶剂为四氢呋喃；所述Corey-chaykovsky试剂为硫叶立德或硫氧叶立德，中间体三与 Corey-chaykovsky 试剂物质量比为 1. 0 :2. 0 3. 5 ；环氧化过程中所用碱为叔丁醇钾、六甲基二硅基氨基钾或氢化钠； d、利用碱性醇溶液脱除步骤c所得中间体三的保护基，并用正丙胺对4'‘-位环氧进行亲核加成，分离、纯化即得如式I所示的目标化合物泰拉霉素，脱除保护基反应的反应中，碱性醇溶液中的碱性物质为K2C03-Me0H、Cs2CO3-MeOH, Na2CO3-MeOH或K2CO3-EtOH,所使用溶剂为甲醇、丙醇、异丙醇或正丁醇，反应温度为10 75 0C ；中间体三与正丙胺的反应中，中间体三与正丙胺物质的量比为1. 0 :3. 0 5. 0，反应温度为45 85°C。3.根据权利要求2所述的制备泰拉霉素的新方法，其特征在于，步骤a中 反应溶剂为二氯甲烷，缚酸剂为三乙胺，保护剂为乙酸酐，去甲阿奇霉素与保护剂物质的量比为1. 0 2. 5， 反应温度为20 30°C。4.根据权利要求2所述的制备泰拉霉素的新方法，其特征在于，步骤b中反应溶剂为二氯甲烷，Swern氧化反应的氧化体系为二甲亚砜-三氟乙酸酐，缚酸剂为三乙胺，中间体一与氧化体系的物质量比为1.0:1.5， 反应温度为-25 -15°C。5.根据权利要求2所述的制备泰拉霉素的新方法，其特征在于，步骤c中 Corey-chaykovsky试剂为硫叶立德，环氧化过程中所用碱为六甲基二硅基氨基钾， 中间体二与Corey-chaykovsky试剂物质量比为1. 0 :3. 5，反应温度为-；35 -15°C。6.根据权利要求2所述的制备泰拉霉素的新方法，其特征在于，步骤d中脱除保护基反应的反应中，碱性醇溶液中的碱性物质为K2CO3-MeOH,所使用溶剂为甲醇，反应温度为25 35°C，中间体三与正丙胺的反应中，中间体三与正丙胺物质的量比为1. 0 4. 0，反应温度为 55 60 。全文摘要本专利技术公开了，涉及一种大环内酯类半合成抗生素。该方法用乙酰基同时保护去甲阿奇霉素中2′-位羟基和6a位氨基，再对其4″-位羟基进行氧化、环氧化，然后在碱性醇溶液条件下脱除保护基并用正丙胺对4″-位环氧进行亲核加成，制得目标化合物泰拉霉素。与现有技术相比，本专利技术的制备泰拉霉素的方法具有方法简单，条件温和，收率较高等优点，有利于工业化生产。文档编号C07H17/00GK102260306SQ20111020632公开日2011年11月30日 申请日期2011年7月22日 优先权日2011年7月22日专利技术者周妮妮, 彭欣, 桑艳丽, 董坤, 郭强, 颜丙春 申请人:山东鲁抗舍里乐药业有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种制备结构如式 的泰拉霉素的新方法，式其特征在于，该方法包括以下步骤：ａ、用乙酰基保护如式所示的去甲阿奇霉素中的２′－ＯＨ和６ａ－氨基，制得如式所示的中间体一；ｂ、以Ｓｗｅｒｎ氧化剂与步骤ａ所得中间体一反应，对其４′′－位羟基进行氧化，得如式所示的中间体二；ｃ、用Ｃｏｒｅｙ－ｃｈａｙｋｏｖｓｋｙ试剂对步骤ｂ所得中间体二的４′′－位羰基进行环氧化，得到如式所示的中间体三；ｄ、在碱性醇溶液中脱除步骤ｃ所得中间体三的保护基，并用正丙胺对４′′－位环氧进行亲核加成，得到如式所示的目标化合物泰拉霉素。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：郭强，周妮妮，董坤，彭欣，颜丙春，桑艳丽，
申请(专利权)人：山东鲁抗舍里乐药业有限公司，
类型：发明
国别省市：37
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