格尔德霉素衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及一类新的格尔德霉素类衍生物、制备该类化合物的方法，以及该类化合物用于制备细胞杀伤活性的细胞杀伤剂、细胞增殖抑制剂及抗肿瘤药物的用途，以及用于制备用于抑制细胞周期的生物探针中的用途。本发明专利技术还涉及包含本发明专利技术衍生物的药物组合物。本发明专利技术的衍生物可用于治疗细胞过度增殖的疾病例如癌症等。

【技术实现步骤摘要】
格尔德霉素衍生物及其制备方法和用途
本专利技术涉及一类新的格尔德霉素类衍生物、制备该类化合物的方法，以及该类化合物用于制备细胞杀伤活性的细胞杀伤剂、细胞增殖抑制剂及抗肿瘤药物的用途。
技术介绍
格尔德霉素最早于1970年从链霉菌产物中发现[C.DeBoer，etal.；Geldanamycin，anewantibiotic：J.Antibiot.，1970，23(9)，442-447]，其后，从微生物产物中或通过人工合成陆续发现了许多同类化合物并发现该类化合物具有多种生物活性。如文献[M.Muroi，etal.；ThestructuresofmacbecinIandII：Tetrahedron，1981，37，pp.1123-1131]、文献[R.C.Schnur，etal.；Inhibitionoftheoncogeneproductp185erbB-2invitroandinvivobygeldanamycinanddihydrogeldanamycinderivatives：J.Med.Chem.，1995，38，3806-3812]、文献[M.Bendin，etal.；Geldanamycin，aninhibitorofthechaperoneactivityofHS90，inducesMAPK-independentcellcyclearrest：Int.J.Cancer，2004，109，643-652]、文献[Z.-Q.Tianetal.；Synthesisandbiologicalactivitiesofnovel17-aminogeldanamycinderivatives：Bioorg.Med.Chem.，2004，12，5317-5329]以及文献[J.-Y.L.Brazidec，etal.；SynthesisandbiologicalevaluationofanewclassofgeldanamycinderivativesaspotentinhibitorsofHsp90：J.Med.Chem.，2004，47，3865-3873]等都曾记载了天然或人工合成的格尔德霉素类化合物及其生物活性。该类化合物的生物活性多与热休克蛋白90有关。热休克蛋白90是细胞内最活跃的一种分子伴侣，许多信号传导途径均依赖于热休克蛋白90，并且，它在肿瘤细胞中的表达比正常细胞高出2～10倍，在肿瘤细胞生长和存活中可能起重要的调节作用。格尔德霉素类化合物能与热休克蛋白90特异性结合并抑制其功能，导致多种癌基因产物和细胞周期调控蛋白的降解，从而显示抗癌等多种生物活性，因此，该类化合物受到了癌症研究者的极大关注和深入研究。其中，17-烯丙胺-17-脱甲氧格尔德霉素(17-AAG)在美国则正在进行治疗肿瘤的III期临床试验。本专利技术的格尔德霉素衍生物属于安莎霉素类抗生素，从结构上看，在迄今已有记载的所有格尔德霉素类化合物中，尚未看到具有与本专利技术化合物相同的结构的同类化合物。
技术实现思路
本专利技术旨在提供一种具有细胞杀伤活性、细胞增殖抑制活性及抗肿瘤活性的格尔德霉素衍生物。具体地，本专利技术的第一方面涉及一种新的格尔德霉素衍生物、或其光学异构体、或其药学上可接受的盐，其结构式如式I所示，式I其中，R为H、C1～C6直链或支链烷基、C2～C6直链或支链烯基、或C3～C6环烷基，所述的烷基、烯基或环烷基可以任选被选自以下的取代基单或多取代：卤素、腈基、任选被卤素取代的C1～C6直链或支链烷基、任选被卤素取代的C2～C6直链或支链烯基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、羟甲基、硝基、脒基、氰基、氨基、酰氨基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基；GA如式(i)所示，式(i)。在本专利技术的一个优选的实施例中，R优选为H、任选被苯基取代的C1～C6直链或直链烷基；在本专利技术的一个具体的实施例中，R为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、苄基。在本专利技术的一个具体的实施例中，所述的式I化合物为选自表1中的化合物1-10、其光学异构体或其药学上可接受的盐。表1本专利技术的第二方面涉及本专利技术的式I所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：(1)式III所示的乙二胺衍生物的合成：从商品化的式IX所示的Boc保护氨基酸出发，通过下述合成步骤合成得到式III所示的乙二胺衍生物；(2)式I所示化合物的合成：将步骤(1)制备的式III所示的乙二胺衍生物与式II所示的格尔德霉素化合物进行反应，制备得到式I化合物。本专利技术的第三方面涉及药物组合物，其中至少含有本专利技术所述衍生物或者其光学异构体或者其药学上可接受的盐中的一种作为有效成分。同时还可以含有药学上允许的赋形剂，或其它肿瘤治疗药物。本专利技术还涉及本专利技术所述衍生物或者其光学异构体或者其药学上可接受的盐在制备用于治疗肿瘤或癌症的药物中的用途。其中所述的癌症为肺癌、肺腺癌、胃癌、乳腺癌、肝癌或卵巢癌。本专利技术还涉及本专利技术所述衍生物或者其光学异构体或者其药学上可接受的盐在制备用于细胞杀伤的杀伤剂中的用途。本专利技术还涉及本专利技术所述衍生物或者其光学异构体或者其药学上可接受的盐在制备细胞生长抑制剂或细胞增殖抑制剂中的用途。本专利技术还涉及本专利技术所述衍生物或者其光学异构体或者其药学上可接受的盐在制备用于抑制细胞周期的生物探针中的用途。本专利技术中的术语“药学上可接受的盐”可以是药用无机或有机盐。本专利技术所述化合物中具有碱性基团的化合物可以与无机酸形成药用盐，例如硫酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐；也可与有机酸形成药用盐，例如乙酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、马来酸盐等。本专利技术所述化合物中具有酸性基团的化合物可以与碱金属或碱土金属形成药用盐，优选但不限于钠盐、钾盐、镁盐或钙盐。本专利技术所述化合物可与各种药物上可接受的载体、赋形剂或辅料配伍制成抗肿瘤药物，用于肿瘤的治疗。本专利技术化合物可单独或以药物组合物的形式给药。给药途径可以是口服、非肠道或局部给药。药物组合物可根据给药途径配成各种适宜的剂型。本专利技术化合物的药物组合物可以以下面的任意方式施用：口服，喷雾吸入，直肠用药，鼻腔用药，颊部用药，局部用药，非肠道用药，如皮下，静脉，肌内，腹膜内，鞘内，心室内，胸骨内和颅内注射或输入，或借助一种外植储器用药。其中优选口服、腹膜内或静脉内给药方式。当口服用药时，本专利技术化合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊、水溶液或水悬浮液。其中，片剂使用的载体一般包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬脂酸镁。胶囊制剂使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。任选地，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。当皮肤局部施用时，本专利技术化合物可制成适当的软膏、洗剂或霜剂制剂形式，其中将活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。软膏制剂可使用的载体包括但不限于：矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、乳化蜡和水；洗剂或霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、吐温60、十六烷酯蜡、十六碳烯芳醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。本专利技术化合物还可以无菌注射制剂形式用药，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种新的如式I所示的格尔德霉素衍生物，式I其中，R为H、C1～C6直链或支链烷基、C2～C6直链或支链烯基、或C3～C6环烷基，所述的烷基、烯基或环烷基可以任选被选自以下的取代基单或多取代：卤素、腈基、任选被卤素取代的C1～C6直链、支链烷基、任选被卤素取代的C2～C6直链、支链烯基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、羟甲基、硝基、脒基、氰基、氨基、酰氨基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基；优选地，R为H、任选被苯基取代的C1～C6直链或直链烷基；GA如式(i)所示，式(i)或其光学异构体、或其药学上可接受的盐。FDA00001706707400011.jpg,FDA00001706707400012.jpg

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示的格尔德霉素衍生物，其中，R为H、C1～C6直链或支链烷基、C2～C6直链或支链烯基、或C3～C6环烷基，所述的烷基、烯基或环烷基可以任选被选自以下的取代基单或多取代：卤素、腈基、任选被卤素取代的C1～C6直链、支链烷基、任选被卤素取代的C2～C6直链、支链烯基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、羟甲基、硝基、脒基、氰基、氨基、酰胺基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基；GA如式(i)所示，或其光学异构体、或其药学上可接受的盐。2.权利要求1所述的衍生物或其光学异构体或其药学可接受的盐，其中R为H、任选被苯基取代的C1～C6直链或支链烷基。3.权利要求1所述的衍生物或其光学异构体或其药学可接受的盐，其中R为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、苄基。4.权利要求1所述的衍生物或其光学异构体或其药学上可接受的盐，所述的式I化合物为选自下列结构所示的化合物I-1至化合物I-10：5.权利要求1至4任一项所述的化合物的制备方法，其包括以下步骤：(1)式III...

【专利技术属性】
技术研发人员：林国强，冯陈国，田平，孙彩云，朱建荣，单天军，
申请(专利权)人：杭州华东医药集团生物工程研究所有限公司，上海任洲生化科技有限公司，
类型：发明
国别省市：