一种克拉霉素透明水相纳米分散体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种克拉霉素透明水相纳米分散体的制备方法，该方法包括如下步骤：将克拉霉素和水同时加入到反应釜中；将分散剂溶入水中，配制成的辅料水溶液，并控制水溶液温度在0‑20℃；向反应釜中通入N2气体，调节体系温度值预设温度，调节反应体系压力达到预设压力；将反应釜中液体迅速喷出到辅料的水溶液中，克拉霉素纳米颗粒即沉淀析出，即得到透明的水相纳米分散体。本发明专利技术使用亚临界水反溶剂技术制备出克拉霉素纳米颗粒，减少了有机溶剂的使用，使得整个工艺无毒、无污染，产品无溶剂残留，生产成本低廉，对人体及环境具有非常好的保护作用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物及保健食品制备
，特别是涉及一种克拉霉素透明水相纳米分散体的制备方法。
技术介绍
克拉霉素是一种具有氨基的大环内酯类抗生素药物，克拉霉素的物理性质是非常复杂的，多年来医学界的科学家一直在研究。克拉霉素主要用于治疗各种不同类型的引起皮肤和呼吸系统的细菌感染，而且它与其他药物结合起来可以用于治疗由幽门螺旋杆菌引起的胃溃疡。在临床使用中，克拉霉素以口服的形式使药物的活性组分输送到患者胃部，但是克拉霉素为水难溶性化合物，这阻碍可该类化合物在患者胃部的吸收，从而大大限制了克拉霉素对胃病患者的治愈效果，所以，提高克拉霉素的溶解度和生物利用度一直是药物研究中的一个热点。经研究表明，溶出速率的改变是提高水难溶性药物的生物利用度的关键因素。根据Ostwald Freundrich方程表明，药物溶出速率和药物颗粒大小成反比，降低药物颗粒粒径可以大幅提高其溶出速率。近年来，随着医药纳米技术的发展，许多水难溶性药物通过纳米技术制备成纳米颗粒或纳米分散体，使其生物利用度大幅提高。专利CN 101322682A报告了一种以高压均质法来制备纳米药物分散体的方法；专利CN 102188372A公布了一种使用喷雾干燥法制备药物纳米颗粒的方法。这些方法可以使药物纳米化，进而提高其溶出速率，但是本身也具有其应用的局限性，例如制备工艺复杂，粒子粒径大、分布不均，含有化学试剂，对人体及环境造成危害等等。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种克拉霉素纳米颗粒的制备方法，该方法使用亚临界水反溶剂技术制备出克拉霉素纳米颗粒，由于使用水作为反溶剂，大大减少了有机溶剂的使用量，使得整个工艺无毒、无污染，产品无溶剂残留，生产成本低廉，对人体及环境具有非常好的保护作用。同时，本专利技术提供了一种克拉霉素透明水相纳米分散体的制备方法。为解决上述技术问题，本专利技术采用的技术方案是提供了一种克拉霉素透明水相纳米分散体的制备方法，该方法包括如下步骤，1)将适量克拉霉素和水同时加入到反应釜中；2)将分散剂溶入水中，配制成辅料水溶液，并控制辅料水溶液的温度为0-20℃，搅拌速率为500-800rpm；3)向反应釜中通入N2气体，调节体系温度值至预设温度值，调节反应体系的压力达到预设压力；4)将反应釜中液体迅速喷入溶有分散剂的辅料水溶液中，液体喷出速度为5-10ml/min，克拉霉素纳米颗粒即沉淀析出，形成水相纳米分散体。优选的，步骤1)所述克拉霉素质量为10-50mg，水的体积为40-70ml。优选的，步骤2)所述分散剂在水中的浓度为0.1-5mg/ml，分散剂选自聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素、α-乳糖、聚乙烯吡咯烷酮。优选的，步骤3)反应釜中反应体系的预设压力为6-8MPa，反应温度为120-160℃，搅拌速率为150-200rpm，达到溶解平衡时间为10-30min。优选的，步骤4)所述)反应釜喷出克拉霉素水溶液体积为5-10ml，辅料水溶液的体积为10-50ml。优选的，所述克拉霉素颗粒的粒径为40-90nm；所述克拉霉素纳米分散体中的颗粒的溶出速率为150min内溶出76.31％-88.83％，比原料药粉体的溶出速率快5-10倍。在步骤1)中反应釜为立式封闭容器，设置在反应釜中部的过滤器与取样管相连，过滤器的孔径为500纳米。在步骤3)中将溶有克拉霉素的亚临界水经过滤器，喷出到纳米颗粒收集器中，维持收集器温度恒定，使纳米颗粒迅速结晶成核，通过高速率搅拌加速颗粒碰撞，形成纳米颗粒。克拉霉素透明水相纳米分散体的浓度为0.1-2mg/ml。本专利技术的有益效果是：1.本专利技术首次使用亚临界水反溶剂技术制备出克拉霉素纳米颗粒。亚临界水反溶剂技术是近几年受到广泛关注的制粒技术，由于使用水作为反溶剂，大大减少有机溶剂的使用量，使得整个工艺无毒、无污染，产品无溶剂残留，生产成本低廉，对人体及环境具有非常好的保护作用。2.本专利技术所制得的克拉霉素纳米颗粒具有粒径小(粒径为40-90nm)、分布窄、稳定性强的特点。3.本专利技术所制得的克拉霉素颗粒透明纳米分散体组成比较简单，稳定剂为常用药用辅料。4.本专利技术制备的克拉霉素纳米颗粒的溶出速率明显改善，在150min内溶出85％以上，而相同状态下，克拉霉素原料药仅有总量的10-20％溶出。附图说明图1为克拉霉素原料药颗粒的扫描电镜图；图2为实施例3中克拉霉素纳米分散体中颗粒的扫描电镜图；图3为实施例4中的克拉霉素纳米分散体中颗粒的扫描电镜图；图4为实施例5中的克拉霉素纳米分散体中颗粒的扫描电镜图；图5为实施例6中的克拉霉素纳米分散体中颗粒的扫描电镜图；图6为实施例7中的克拉霉素纳米分散体中颗粒的扫描电镜图；图7为实施例9中的克拉霉素纳米分散体中颗粒的扫描电镜图；图8为不同温度下克拉霉素原料药与纳米颗粒的溶出度曲线；图9为加入稳定剂制备的克拉霉素颗粒与克拉霉素原料药及棒状克拉霉素颗粒的溶出速率对比图；具体实施方式下面结合附图及实施例对本专利技术进一步加以说明，但本专利技术的内容并不仅仅局限于下面的实施例或其他类似实例。实施例11)称取50mg克拉霉素和50ml去离子水，同时加入反应釜中；2)称取2.0mg聚乙二醇溶于5ml去离子水中，倒入收集烧杯中，将装有该水溶液的烧杯置于冰水浴中，控制水浴温度为0℃，搅拌速率为600rpm。3)实验装置经气密性检测之后，通过加热器控制体系温度升高至150℃，N2通过高压泵通入到反应釜当中并在5min内使整个实验装置压力提升至5MPa，调节高压泵使整个实验装置压力保持恒定，待系统稳定后，开启反应釜内的搅拌装置，调节搅拌速度为500r/min，搅拌20min使体系达到溶解平衡；4)将溶有克拉霉素的亚临界水溶液喷出到步骤2)的收集烧杯中，水相即有克拉霉素纳米颗粒沉淀析出，形成透明纳米分散体，其中药物浓度为1mg/ml。纳米颗粒平均粒径为125nm。实施例21)称取50mg克拉霉素和50ml去离子水，同时加入反应釜中；2)称取4.0mg聚乙二醇溶于5ml去离子水中，倒入收集烧杯中，将装有该水溶液的烧杯置于冰水浴中，控制水浴温度为0℃，搅拌速率为600rpm。3)实验装置经气密性检测之后，通过加热器控制体系温度升高至150℃，N2通过高压泵通入到反应装置当中并在5min内使整个实验装置压力提升至5MPa，调节高压泵使整个实验装置压力保持恒定，待系统稳定后，开启反应釜内的搅拌装置，调节搅拌速度为500r/min,搅拌20min使体系达到溶解平衡；4)将溶有克拉霉素的亚临界水溶液喷出到步骤2)的收集烧杯中，水相即有克拉霉素纳米颗粒沉淀析出，形成透明纳米分散体，其中药物浓度为1mg/ml，纳米颗粒平均粒径为116nm。实施例31)称取50mg克拉霉素和40ml去离子水，同时加入反应釜中，；2)称取20.0mg聚乙二醇溶于5ml去离子水中，倒入收集烧杯中，将装有该水溶液的烧杯置于冰水浴中，控制水浴温度为0℃，搅拌速率为600rpm。3)实验装置经气密性检测之后，通过加热器控制体系温度升高至150℃，N2通过高压泵通入到反应装置当中并在5min内使整个实验装置压力提升至5MPa，调节高压泵使整个实验装置压力保持恒定，待系统稳定后，开启反应釜内的搅拌装置，调节搅拌速度为500r/min,搅本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种克拉霉素透明水相纳米分散体的制备方法，其特征在于：该方法包括如下步骤，1)将适量克拉霉素和水同时加入到反应釜中；2)将分散剂溶入水中，配制成辅料水溶液，并控制辅料水溶液的温度为0‑20℃，搅拌速率为500‑800rpm；3)向反应釜中通入N2气体，调节体系温度值至预设温度值，调节反应体系的压力达到预设压力；4)将反应釜中液体迅速喷入溶有分散剂的辅料水溶液中，液体喷出速度为5‑10ml/min，克拉霉素纳米颗粒即沉淀析出，形成水相纳米分散体。

【技术特征摘要】
1.一种克拉霉素透明水相纳米分散体的制备方法，其特征在于：该方法包括如下步骤，1)将适量克拉霉素和水同时加入到反应釜中；2)将分散剂溶入水中，配制成辅料水溶液，并控制辅料水溶液的温度为0-20℃，搅拌速率为500-800rpm；3)向反应釜中通入N2气体，调节体系温度值至预设温度值，调节反应体系的压力达到预设压力；4)将反应釜中液体迅速喷入溶有分散剂的辅料水溶液中，液体喷出速度为5-10ml/min，克拉霉素纳米颗粒即沉淀析出，形成水相纳米分散体。2.根据权利要求1所述的一种克拉霉素透明水相纳米分散体的制备方法，其特征在于：步骤1)所述克拉霉素质量为10-50mg，水的体积为40-70ml。3.根据权利要求1所述的一种克拉霉素透明水相纳米分散体的制备方法，其特征在于：步骤2)所述分散剂在水中的浓度为0.1-5mg/ml，分散剂选自聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素、α-乳糖、聚乙烯吡咯烷酮。4.根据权利要求1所述的一种克拉霉素透明水相纳米分散体的制备方法，其特征在于：步骤3)反应釜中反应体系的预设压力为6-8MPa，反...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒲源，何相磊，王丹，文晓飞，林立峰，
申请(专利权)人：北京化工大学，
类型：发明
国别省市：北京;11