抗病毒化合物的固定剂量组合制造技术

本公开涉及组合物，其包含混合物质，所述混合物质包含第一固体分散体制剂，其包含HCV NS3/NS4a蛋白酶抑制剂或其药学上可接受的盐、一种或多种药学上可接受的聚合物或其混合物和任选的一种或多种药学上可接受的表面活性剂或其混合物；第二固体分散体制剂，其包含HCV NS5a抑制剂或其药学上可接受的盐、一种或多种药学上可接受的聚合物或其混合物；和任选的一种或多种药学上可接受的表面活性剂或其混合物；和任选的一种或多种赋形剂。本公开还涉及口服剂型，诸如片剂或胶囊，其包含公开的混合的组合物，所述组合物包含公开的固体分散体制剂，以及用于制备这些固体分散体制剂和药物组合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术涉及可用于治疗由丙型肝炎病毒(“HCV”)导致的疾病和障碍的药物制剂。特别地，所述药物制剂是包含两种或更多种抗病毒化合物的固体分散体制剂的固定剂量组合。专利技术背景丙型肝炎病毒(HCV)感染是在大量被感染个体中导致慢性肝病，诸如肝硬化和肝细胞癌的主要健康问题。HCV感染的现有治疗包括采用单独的或与核苷类似物利巴韦林组合的重组干扰素-α的免疫疗法。HCV感染的潜在治疗已经在不同的文献中被讨论过，所述文献包括Balsano,8(4)MINI REV.MED.CHEM.307-318,2008；等人,8CURRENT TOPICS IN MEDICINAL CHEMISTRY 533-562,2008；Sheldon等人,16(8)EXPERT OPIN.INVESTIG.DRUGS1171-1181,2007；和De Francesco等人,58抗病毒RESEARCH 1-16,2003。若干病毒编码的酶是治疗干预的公认靶标，所述酶包括金属蛋白酶(非结构(NS)2-3)、丝氨酸蛋白酶(NS3,氨基酸残基1-180)、解螺旋酶(NS3,全长)、NS3蛋白酶辅因子(NS4A)、膜蛋白(NS4B)、锌金属蛋白(NS5A)和RNA-依赖性RNA聚合酶(NS5B)。治疗的一种潜在途径是联合治疗，其中两种或更多种抗病毒剂共同施用，每种抗病毒剂作用于一种或多种这些非结构区域作为治疗靶标。两种或更多种作用于不同的非结构区域的抗病毒剂的联合可以提供组合药物产品，其对病毒载量抑制具有相加作用。事实上，HCV的治疗前景的趋势是对所有HCV基因型都有活性的全部口服、直接作用的抗病毒方案，以及包含两种或更多种HCV抗病毒剂(每种作用于不同的治疗靶标)、可形成全部口服的方案的关键组分的组合药物产品。NS3蛋白酶位于NS3蛋白的N-端结构域，并且被认为是一个主要的药物靶点，因为其负责在NS3/4A位点处的分子内裂解，并且负责在NS4A/4B、NS4B/5A和NS5A/5B结点处的下游的分子间加工。NS3/NS4抑制剂化合物包括化合物诸如grazoprevir，(1aR,5S,8S,10R,22aR)-N-[(1R,2S)-1-[(环丙基磺酰氨基)羰基]-2-乙烯基环丙基]-14-甲氧基-5-(2-甲基丙-2-基)-3,6-二氧代-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氢-8H-7,10-甲桥环丙烷并[18,19][1,10,3,6]二氧杂二氮杂环十九碳九烯并[11,12-b]喹喔啉-8-甲酰胺水合物，其在下面作为化合物I来展示:化合物I描述于U.S.专利号7,973,040中。化合物I是一种选择性的HCV NS3/NS4A抑制剂。其是一种难溶于水、适度亲脂性的化合物。这些性质使得常规制剂途径变得富有挑战。一般内容参见2014年2月5日提交的U.S临时专利申请号61/936,019。治疗干预的另一个经鉴定的靶标是HCV NS5A非结构蛋白，其被描述于例如Seng-Lai Tan&Michael G.Katze,284VIROLOGY 1-12(2001)；和Kyu-Jin Park等人,278(33)J.BIO.CHEM.30711(2003)中。作为一种非结构蛋白,NS5A是一种病毒复制和组装的关键组分。在磷酸化处或接近的已知位点处的NS5A的突变可以影响细胞培养系统中的高水平复制的能力，这暗示NS5A磷酸化在病毒复制效能中的重要作用。NS5A磷酸化的抑制剂可以导致降低的病毒RNA复制。NS5A抑制剂化合物，包括化合物诸如elbasvir(N,N′-([(6S)-6-苯基吲哚并[1,2-c][1,3]苯并噁嗪-3,10-二基]双{1H-咪唑-5,2-二基-(2S)-吡咯烷-2,1-二基[(2S)-3-甲基-1-氧代丁烷-1,2-二基]本文档来自技高网...

【技术保护点】
混合的组合物，其包含：(a)第一固体分散体制剂，其包含：(i)(1aR,5S,8S,10R,22aR)‑N‑[(1R,2S)‑1‑[(环丙基磺酰氨基)羰基]‑2‑乙烯基环丙基]‑14‑甲氧基‑5‑(2‑甲基丙‑2‑基)‑3,6‑二氧代‑1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a‑十四氢‑8H‑7,10‑甲桥环丙烷并[18,19][1,10,3,6]二氧杂二氮杂环十九碳九烯并[11,12‑b]喹喔啉‑8‑甲酰胺水合物(化合物I)或其药学上可接受的盐：(ii)一种或多种药学上可接受的聚合物或其混合物；和(iii)任选的一种或多种药学上可接受的表面活性剂或其混合物；其中如果存在一种或多种表面活性剂的话化合物I和所述一种或多种表面活性剂分散于由一种或多种药学上可接受的聚合物形成的聚合物基质中；(b)第二固体分散体制剂，其包含：(i)N,N′‑([(6S)‑6‑苯基吲哚并[1,2‑c][1,3]苯并噁嗪‑3,10‑二基]双{1H‑咪唑‑5,2‑二基‑(2S)‑吡咯烷‑2,1‑二基[(2S)‑3‑甲基‑1‑氧代丁烷‑1,2‑二基]})二氨基甲酸二甲酯(化合物II)或其药学上可接受的盐:(ii)一种或多种药学上可接受的聚合物或其混合物；和(iii)任选的一种或多种药学上可接受的表面活性剂或其混合物；和其中如果存在一种或多种表面活性剂的话化合物II和所述一种或多种表面活性剂分散于由一种或多种药学上可接受的聚合物形成的聚合物基质中；和(c)任选的一种或多种稀释剂、崩解剂、盐、润滑剂和助流剂。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.02.05 US 61/936,019;2014.12.22 US 62/095,427;1.混合的组合物，其包含：(a)第一固体分散体制剂，其包含：(i)(1aR,5S,8S,10R,22aR)-N-[(1R,2S)-1-[(环丙基磺酰氨基)羰基]-2-乙烯基环丙基]-14-甲氧基-5-(2-甲基丙-2-基)-3,6-二氧代-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氢-8H-7,10-甲桥环丙烷并[18,19][1,10,3,6...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·桑达拉贾，A·谢思，J·凯珀，P·J·马尔萨克，E·米勒，J·D·莫泽，A·索恰，A·M·瓦格纳，
申请(专利权)人：默沙东公司，
类型：发明
国别省市：美国;US