3-氟代-吲哚-2-羰基化合物的高效制备方法技术

本发明专利技术公开一种高效合成3‑氟代‑吲哚‑2‑羰基化合物的方法。所述方法包括使用氟代试剂对3‑氢‑吲哚‑2‑醇类化合物进行氟代氧化反应，生成相应的3‑氟代‑吲哚‑2‑羰基化合物。本发明专利技术的原料易得，反应条件温和，反应选择性及产率高。

【技术实现步骤摘要】
3-氟代-吲哚-2-羰基化合物的高效制备方法
本专利技术属于化学合成
，涉及一种3-氟代-吲哚-2-羰基化合物的制备方法，使用氟代试剂对3-氢-吲哚-2-醇类化合物进行氟代氧化反应，生成相应的3-氟代-吲哚-2-羰基化合物。
技术介绍
吲哚类化合物是非常重要一类有机化合物。例如吲哚类生物碱是生物碱超级家族中的最大成员之一(大约有2000个成员，Facchini,P.J.Annu.Rev.PlantPhysiol.PlantMol.Biol.2001,52,29；Saxton,E.J.Nat.Prod.Rep.1997,14,559.)。含氟化合物在药物、农用化学品、生物医学成像剂及材料方面的应用越来越广泛(Müller,K.；Faeh,C.；Diederich,F.Science,2007,317,1881；Kirk,K.L.Org.ProcessRes.Dev.,2008,12,305；Grushin,V.V.Acc.Chem.Res.,2010,43,160；Furuya,T.；Kuttruff,C.A.；Ritter,T.Curr.Opin.DrugDiscovery,2008,11,803；Furuya,T.；Kamlet,A.S.；Ritter,T.Nature,2011,473,470；Campbell,M.G.；Ritter,T.Chem.Rev,2015,115,612；Lee,E.；Kamlet,A.S.；Powers,D.C.；Neumann,C.N.；Boursalian,G.B.；Furuya,T.；Choi,D.C.；Hooker,J.M.；Ritter,T.Science,2011,334,639)。氟基团在药物化学中非常重要，因为它能影响先导化合物中几乎所有的理化性质，包括吸收、分布、代谢与排泄。用氟代替氢往往可以提高药物的生物活性，而且由于碳氟键很强，更能接收体内的代谢化学环境。为此许多化学家都热衷于合成药物的含氟衍生物。据统计市面上大约有40％的农用化学品和20％的药物含有一个或以上的氟原子(Thayer,A.M.Chem.Eng.News2006,84,(23,June5)15)，其中包含3个销售额前十的药物(Ainsworth,S.J.Chem.Eng.News,2008,86,(48December1)15)。不过对于很多化合物来说，合成其含氟衍生物并不容易。例如3-氟代-吲哚-2-醛基化合物是一类非常重要的有机合成中间体，但传统的合成方法分别需要经历氧化和氟代等繁琐而苛刻的过程，而且需要使用高危险的化学试剂，如丁基锂。传统方法合成3-氟代-吲哚-2-醛基化合物最大的缺点是，在关键的氟代反应中，只有33％的产率，所以总产率不到24％(Gurmit,G.；Vibbha,O.PCTInt.Appl.,2008059238)。因此发展一种高效、安全、反应条件温和的新方法来合成3-氟代-吲哚-2-羰基化合物是非常有研究和应用价值的。
技术实现思路
为了解决现有技术中存在的问题，本专利技术提供了一种3-氟代-吲哚-2-羰基化合物的高效合成方法。本专利技术的合成方法，包括：在氟代试剂，溶剂和添加剂存在的条件下，对3-氢-吲哚-2-醇类化合物进行氟代氧化反应,得到相应的3-氟代-吲哚-2-羰基化合物，其中：所述氟代试剂为N+-F盐或N-F酰胺，其中N为氮；所述溶剂是1,2-二氯乙烷、1,2-二溴乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、丙酮、硝基甲烷、硝基乙烷、乙腈、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、苯、氯苯、硝基苯、正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、乙醚、丁醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、叔丁基甲基醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、环戊醇、环己醇、甲酸、乙酸、乙酸酐、三氟乙酸以及水中的一种或几种的混合物。所述的添加剂是碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铯、磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢钠、磷酸氢钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾中的一种或几种的混合物，或不添加任何添加剂。本专利技术所述的合成方法中，所述的氟代试剂为N+-F盐或N-F酰胺，具有以下(I)或(II)所示的结构：R1，R2，R3，R4可以相同或不同，分别独立选自氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、苯甲氧基、酰氧基、酰基、酯基、酰胺基、单烷基氨基、二烷基氨基、未取代或被取代的芳基、未取代或被取代的杂芳基；或者R1，R2，R3，R4之间相互结合共同形成未取代或被取代的环烷基、未取代或被取代的杂环烷基、未取代或被取代的苯并环烷基、未取代或被取代的苯并杂环烷基、未取代或被取代的芳环、未取代或被取代的芳杂环；优选的，所述氟代试剂为1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(氟试剂)、N-氟代双苯磺酰胺、1-氟-2,4,6-三甲基吡啶三氟甲烷磺酸盐、1-氟-4-甲基-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐中的一种或几种的混合物。本专利技术所述的合成方法中,所述的3-氢-吲哚-2-醇类化合物可以是具有(III)所示结构的化合物，得到式(IV)所示的3-氟代-吲哚-2-羰基化合物；对应的反应方程式为：其中：R1，R2，R3，R4，R5可以相同或不同，分别独立选自氢、卤素、羟基、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、苯甲氧基、酰氧基、酰基、酯基、酰胺基、单烷基氨基、二烷基氨基、未取代或被取代的芳基、未取代或被取代的杂芳基；或者R1，R2，R3，R4，R5之间相互结合共同形成未取代或被取代的环烷基、未取代或被取代的杂环烷基、未取代或被取代的苯并环烷基、未取代或被取代的苯并杂环烷基、未取代或被取代的芳环、未取代或被取代的芳杂环；本专利技术所述的合成方法中，优选的，R1，R2，R3，R4，R5分别独立选自氢、卤素、羟基、苯基、苄基、氨基、氰基、C1-5烷基取代的单烷基氨基或二烷基氨基、苄基氨基、C1-14烷基、C1-5烷氧基、C1-5醛基、C1-5氰基或C1-5酯基。在本专利技术中，所述的“芳基”是指拥有共轭的平面环体系的基团，包括未取代或被取代的苯基、稠环芳基或杂环芳基，其中，稠环芳基是指简单芳环的合并，并共用它们连接的键，包括但不限于萘基；当环中有非碳元素，例如氧、氮、硫时，所形成的芳基称为杂环芳基，包括但不限于吲哚、吡咯、喹啉、呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吲唑、吡唑、咪唑、氮杂吲哚、嘧啶、嘌呤、吡嗪等。所述“烷基”优选的为C1-14烷基，更为优选的为C1-6烷基。在本专利技术所述的合成方法中，更优选的，所述的3-氢-吲哚-2-醇类化合物选自以下化合物中的任一种：1-氢-吲哚-2-甲醇、1-甲基-吲哚-2-甲醇、1-乙基-吲哚-2-甲醇、1-异丙基-吲哚-2-甲、1-(2-氟乙基)-吲哚-2-甲醇、1-(3-氰基丙基)-吲哚-2-甲醇、1-苄基-吲哚-2-甲醇、1-苯基-吲哚-2-甲醇、1-炔丙基-吲哚-2-甲醇、1-烯丙基-吲哚-2-甲醇、1-(3-甲基-2-丁烯)-吲哚-2-甲醇、1-(2-甲基-烯丙基)-吲哚-2-甲醇、1-(2-苯基-烯丙基)-吲哚-2-甲醇、5-氟-1-氢-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种3‑氟代‑吲哚‑2‑羰基化合物的制备方法，其包括：在氟代试剂，溶剂和添加剂存在的条件下，对3‑氢‑吲哚‑2‑醇类化合物进行氟代氧化反应,得到相应的3‑氟代‑吲哚‑2‑羰基化合物，其中：所述氟代试剂为N+‑F盐或N‑F酰胺，其中N为氮；所述溶剂是1,2‑二氯乙烷、1,2‑二溴乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、丙酮、硝基甲烷、硝基乙烷、乙腈、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、苯、氯苯、硝基苯、正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、乙醚、丁醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1,4‑二氧六环、叔丁基甲基醚、N,N‑二甲基甲酰胺、N,N‑二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、环戊醇、环己醇、甲酸、乙酸、乙酸酐、三氟乙酸以及水中的一种或几种的混合物。所述添加剂是碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铯、磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢钠、磷酸氢钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾中的一种或几种的混合物，或不添加任何添加剂。

【技术特征摘要】
1.一种3-氟代-吲哚-2-羰基化合物的制备方法，其包括：在氟代试剂、溶剂、添加剂存在的条件下，对3-氢-吲哚-2-醇类化合物进行氟代氧化反应,得到相应的3-氟代-吲哚-2-羰基化合物，其中：所述氟代试剂为1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐和/或1-氟-4-甲基-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐；所述溶剂是1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、甲苯、正戊烷、正己烷、正庚烷、环戊烷、环己烷、乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、叔丁基甲基醚、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇以及水中的一种或几种的混合物；所述添加剂是碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铯中的一种或几种的混合物；所述3-氢-吲哚-2-醇类化合物具有式(ΙΙΙ)所示的结构：其中：所述3-氢-吲哚-2-醇类化合物选自以下化合物中的一种：1-氢-吲哚-2-甲醇、1-甲基-吲哚-2-甲醇、1-乙基-吲哚-2-甲醇、1-异丙基-吲哚-2-甲醇、1-(2-氟乙基)-吲哚-2-甲醇、1-(3-氰基丙基)-吲哚-2-甲醇、1-苄基-吲哚-2-甲醇、1-苯...

【专利技术属性】
技术研发人员：江晓间，王玉强，于沛，
申请(专利权)人：暨南大学，
类型：发明
国别省市：广东;44