氨基羰基氨基甲酸酯化合物制造技术

本公开内容提供作为多巴胺再摄取抑制剂有效的由式(I)表示的化合物及可药用盐和使用所述化合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开内容总体上涉及具有抑制活性的化合物，包含所述化合物的药物组合物，使用所述化合物用于治疗疾病的方法和用于制备所述化合物的方法。更具体地，本公开内容涉及可用作多巴胺再摄取抑制剂和/或精神兴奋剂（psycho-stimulant）的氨基羰基氨基甲酸酯化合物和其可药用盐。
技术介绍
多巴胺是一元胺神经递质，其在下丘脑-垂体-肾上腺轴的功能方面和在感官、边缘和运动系统中的信息整合方面起重要作用。多巴胺神经传递的终止的主要机制是通过由Na+/Cl--依赖的质膜转运体（plasmamembranetransporter）释放的多巴胺的再摄取(Hoffman等,1998,Front.Neuroendocrinol.19(3):187-231)。取决于周围的离子条件，多巴胺转运体可充当向内指向的多巴胺转运（即“再摄取”）和向外指向的多巴胺转运（即“释放”）两者的介体（mediator）。多巴胺转运体的功能意义是其通过经由再摄取终止多巴胺在突触中的作用来调节多巴胺神经传递(Hitri等,1994,Clin.Pharmacol.17:1-22)。抑制多巴胺再摄取的结果是突触间隙中多巴胺和3-甲氧基酪胺(3MT)浓度增加，而未改变3,4-二羟基苯基乙酸(DOPAC)和高香草酸(HVA)的浓度。该性能体现在中枢多巴胺能通路机能的增加（通过行为修正，例如刻板性运动的出现对其进行客观评价）、自主活动（locomotoractivity）的增加和经历“行为绝望”测试的动物中静止时间的减少。由于化合物抑制多巴胺再摄取的性质，其可用于各种适用症（indication），包括多动性障碍，例如注意力缺陷多动障碍(ADHD)。在许多情况下，这些适用症涉及中枢多巴胺能系统机能不足。因此，多巴胺再摄取抑制可带来对合成/释放的多巴胺的经济使用，这可导致多巴胺能传递的改进。InternationalStatisticalClassificationofDiseasesandRelatedHealthProblems(ICD-10),2010的第十版在第五章提供了精神和行为障碍的分类，其中ADHD体征分类在“多动性障碍”下。在其中多动性障碍定义为以早发性、在需要认知介入（cognitiveinvolvement）的活动中缺乏持久性和从一个活动移到另一活动而不完成任何一个的趋势，连同紊乱的、难以调节且过度活跃为特征的一组障碍。多动性障碍(F90)包括以下的障碍的子类：F90.0活动与注意力失调（Disturbanceofactivityandattention），F90.1多动症合并品行障碍（Hyperkineticconductdisorder）F90.8其它多动性障碍F90.9未指明的多动性障碍。苯乙胺衍生物是一类可用于应对中枢神经系统(CNS)疾病的治疗药物。例如，美国专利第5,705,640和5,756,817号描述了由下式表示的氨基甲酸酯化合物在治疗CNS障碍方面是有效的。美国专利第5,077,289号提及了可用于增强胆碱能功能和用作止痛剂的氨基羰基氨基甲酸酯化合物。专利技术公开内容技术问题本公开内容的目的是提供可用作多巴胺再摄取抑制剂和/或精神兴奋剂的化合物，包含所述化合物的药物组合物，使用所述化合物用于治疗疾病的方法和用于制备所述化合物的方法。问题解决方案本公开内容提供由式(I)表示的新型化合物和其可药用盐：其中：X独立地为卤素、烷基、烷氧基或硝基；m是0、1、2、3或4n是1或2；R1和R2独立地为H-或烷基；R3是H-、烷基或芳烷基；和R4是H-或芳基，其中R1、R2、R3和R4中至少一个不为H-。式(I)的化合物可用于抑制多巴胺再摄取。在一些实施方案中，式(I)的化合物选自式(II)的化合物及其可药用盐：其中X、m、n、R1、R2和R4如上文定义。在一些实施方案中，式(I)的化合物选自式(III)的化合物及其可药用盐：其中X、m、n、R1、R2和R3如上文定义。在另一实施方案中，提供药物组合物，其包含治疗有效量的本文描述的一种或多种化合物和可药用载体。在又一实施方案中，提供治疗有此需要的哺乳动物中与多巴胺再摄取相关的疾病的方法，所述方法通过给药治疗有效量的由式(I)、(II)或(III)表示的化合物。在一个实施方案中，与多巴胺再摄取相关的疾病是注意力缺陷多动障碍(ADHD)。下面的描述本质上仅为示例性的且不意在限制本公开内容、应用或用途。定义“烷氧基”是RO-，其中R是烷基。烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。“烷基”是指直链或支链饱和烃基。在一个实施方案中，烷基具有1至12个碳原子。在一些实施方案中，烷基是C1-C10烷基或C1-C4烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。“芳基”是指单环、双环或三环碳环，其中至少一个环是芳族的。在一个实施方案中，芳基具有6至12个碳原子。在一些实施方案中，芳基是C6-C10芳基。“芳烷基”是指被芳基取代的烷基。“卤素”是指氯(-Cl)、溴(-Br)、氟(-F)或碘(-I)。“可药用”表示适合用于药物配制剂中，通常认为其对于此类用途而言是安全的，由国家或州政府的监管机构针对此类用途官方批准，或列于美国药典或其他公认药典中用于动物，且更特别是用于人类中。“可药用载体”是指稀释剂、佐剂、赋形剂或载体，其单独或一起提供载体或媒介物（vehicle），本公开内容的一种或多种化合物与其一起配制和/或给药，且其中每种成分或载体作为整体是可药用的。“可药用盐”是指可增强所需药理活性的盐。可药用盐的实例包括用无机或有机酸形成的酸加成盐、金属盐和胺盐。用无机酸形成的酸加成盐的实例包括具有盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸的盐。用有机酸形成的酸加成盐的实例，所述有机酸例如为乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊基丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、邻-(4-羟基-苯甲酰基)-苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对氯苯磺酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基-双环[2.2.2]辛-2-烯1-甲酸、葡庚糖酸、4,4’-亚甲基双(3-羟基-2-萘甲酸)（4,4'-methylenebis(3-hydroxy-2-naphthoic)acid）、3-苯丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸以及粘康酸。金属盐的实例包括具有钠、钾、钙、镁、铝、铁和锌离子的盐。胺盐的实例包括具有足够强以与羧酸形成盐的氨和有机含氮碱的盐。“治疗有效量”是指当给药至对象用于治疗疾病时化合物的量足以达到治疗疾病的目的。“治疗有效量”可根据化合物、疾病及其严重性、待治疗的对象的年龄、体重等而变化。如适用，本文包括可允许的异构体，例如互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体以及同位素变体。在各种实施方案中，式(I)的化合物是对映异构体。化合物本公开内容提供由式(I)表示的化合物及其可药用盐：其中：X独立地为卤素、烷基、烷氧基或硝基；m是0、1、2、3或4；n是1或2；R1和R2独立地为H本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物：或其可药用盐，其中X独立地为卤素、烷基、烷氧基或硝基；m是0、1、2、3或4；n是1或2；R1和R2独立地为H‑或烷基；R3是H‑、烷基或芳烷基；和R4是H‑或芳基，其中R1、R2、R3和R4中的至少一个不为H‑。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.02.28 US 61/9461421.式(I)的化合物：或其可药用盐，其中X独立地为卤素、烷基、烷氧基或硝基；m是0、1、2、3或4；n是1或2；R1和R2独立地为H-或烷基；R3是H-、烷基或芳烷基；和R4是H-或芳基，其中R1、R2、R3和R4中的至少一个不为H-。2.根据权利要求1所述的化合物或可药用盐，其中X是卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或硝基；R1和R2独立地为H-或C1-C4烷基；R3是H-、C1-C4烷基或C6-C10芳基-C1-C4烷基；且R4是H-或C6-C10芳基。3.根据权利要求1所述的化合物或可药用盐，其选自式(II)的化合物：其中X独立地为卤素、烷基、烷氧基或硝基；m是0、1、2、3或4；n是1或2；R1和R2独立地为H-或烷基；和R4是H-或芳基，其中R1、R2和R4中的至少一个不为H-。4.根据权利要求3所述的化合物或可药用盐，其中X是H-、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或硝基；R1和R2独立地为H-或C1-C4烷基；且R4是H-或C6-C10芳基。5.根据权利要求3所述的化合物或可药用盐，其中每个X独立地为卤素、甲基、叔丁基、乙氧基或硝基。6.根据权利要求3所述的化合物或可药用盐，其中R1和R2独立地为H-、甲基或异丙基。7.根据权利要求3所述的化合物或可药用盐，其中R4是H-或苯基。8.根据权利要求3所述的化合物或可药用盐，其中R4是H-。9.根据权利要求3所述的化合物或可药用盐，其中n是1，且R4是H-。10.根据权利要求3所述的化合物或可药用盐，其选自：2-(异丙基氨基)-3-苯基丙醇(氨基羰基)氨基甲酸酯；2-(二甲基氨基)-3-苯基丙醇(氨基羰基)氨基甲酸酯；2-氨基-3-(2-氯苯基)丙醇(氨基羰基)氨基甲酸酯；2-氨基-3-(2,4-二氯苯基)丙醇(氨基羰基)氨基甲酸酯；2-氨基-3-(3,4-二氯苯基)丙醇(氨基羰基)氨基甲酸酯；2-氨基-3-(4-氯苯基)丙醇(氨基羰基)氨基甲酸酯；2-氨基-3-(3-氯苯基)丙醇(氨基羰基)氨基甲酸酯；2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙醇(氨基羰基)氨基甲酸酯；2-氨基-3-(4-叔丁基苯基)丙醇(氨基羰基)氨基甲酸酯；2-氨基-3-(2-氟苯基)丙醇(氨基羰基)氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-3-苯基丙醇(氨基羰基)氨基甲酸酯；和2-氨基-3-苯基丙醇(苯胺基羰基)氨基甲酸酯。11.根据权利要求3所述的化合物或可药用盐，其中所述化合物是基本上纯的立体异构体。12.根据权利要求11所述的化合物或可药用盐，其选自：(2R)-2-(异丙基氨基)-3-苯基丙醇(氨基羰基)氨基甲酸酯；(2R)-2-(二甲基氨基)-3-苯基丙醇(氨基羰基)氨基甲酸酯；(2R)-2-氨基-3-(2-氯苯基)丙醇(氨基羰基)氨基甲酸酯；(2R)-2-氨基-3-(2,4-二氯苯基)丙醇(氨基羰基)氨基甲酸酯；(2R)-2-氨基-3-(3,4-二氯苯基)丙醇(氨基羰基)氨基甲酸酯；(2R)-2-(甲基氨基)-3-苯基丙醇(氨基羰基)氨基甲酸酯；和(2R)-2-氨基-3-苯基丙醇(苯胺基羰基)氨基甲酸酯。13.根据权利要求1所述的化合物或可药用盐，其中所述盐是盐酸盐。14.根据权利要求1所述的化合物或可药用盐，其选自式(III)的化合物：其中X独立地为卤素、烷基、烷氧基或硝基；m是0、1、2、3或4；n是1或2；R1和R2独立地为H-或烷基；和R3是H-、烷基或芳烷基，其中R1...

【专利技术属性】
技术研发人员：康永順，郑镇龙，孟哲永，李翰柱，李基好，许晙，蔡银熙，申惟轸，
申请(专利权)人：爱思开生物制药株式会社，
类型：发明
国别省市：韩国;KR