一种二苯基取代吲哚化合物的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种可用作医药中间体的下式(III)所示二苯基取代吲哚类化合物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于双组分催化剂、膦配体和酸性化合物存在下，下式(I)化合物与下式(II)化合物发生反应，从而得到所述式(III)化合物，其中，R1-R2各自独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；X为卤素；M为碱金属元素。该方法通过合适的底物选择，以及采用独特的催化剂、配体、酸性化合物和有机溶剂的综合反应体系，从而可以高产率得到目的产物，在医药中间体合成技术领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。

【技术实现步骤摘要】
一种二苯基取代吲哚化合物的合成方法
本专利技术涉及一种杂环化合物的合成方法，更特别地涉及一种二苯基取代吲哚类化合物的合成方法，属于医药中间体合成领域。
技术介绍
在医药领域，吲哚类化合物是一种极为重要的杂环化合物，其因具有多样的生物活性而在医药领域得到了广泛的应用，在诸多的上市药物中都含有吲哚结构。正是因为吲哚类化合物的如此重要的作用，研发吲哚类化合物的高效合成方法对药物研究人员而言是一项十分必要的课题。到目前为止，众多的高校和研究机构已经研发出了有关吲哚类化合物的多种合成方法，例如：RobertJ.Phipps等(“Cu(II)-CatalyzedDirectandSite-SelectiveArylationofIndolesUnderMildConditions”,J.Am.Chem.Soc.,2008,130,8172–8174)报道了一种Cu(II)催化的区域选择性C-H功能化反应，其可制备C3或C2取代的吲哚类化合物，且反应条件温和，其反应式如下：SachinG.Modha等(“Atom-EconomicalTransformationofDiaryliodoniumSalts:TandemC-HandN-HArylationofIndoles”,J.Am.Chem.Soc.,2015,137,1416-1419)报道了一种采用二芳基碘鎓盐进行吲哚取代反应的方法，其反应式如下：如上所述，现有技术中公开了多种合成吲哚类化合物的方法，然而，这些现有的方法存在着反应收率低等诸多缺陷，影响了在医药中间体合成领域中的广泛应用。针对这些困难和问题，本专利技术人在阅读大量文献资料和基础上总结与尝试，并通过实验手段辅助论证可行性，进而提出了一种可用做医药中间体的二苯基取代吲哚类化合物的合成方法。该种方法采用新颖的综合反应体系，实现了反应原料的高效转化与产物的高收率获得，具备规模化生产的潜力，能够在一定程度上满足医药合成领域的需求。
技术实现思路
为了克服上述所指出的现有技术中的缺陷和寻求吲哚类化合物的新型合成方法，本专利技术人进行了深入的研究和探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本专利技术。具体而言，本专利技术的技术方案和内容涉及一种可用作医药中间体的下式(III)所示二苯基取代吲哚类化合物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于双组分催化剂、膦配体和酸性化合物存在下，下式(I)化合物与下式(II)化合物发生反应，从而得到所述式(III)化合物，其中，R1-R2各自独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；X为卤素；M为碱金属元素。在本专利技术的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。在本专利技术的所述合成方法中，所述C1-C6烷氧基的含义是指具有上述含义的C1-C6烷基与氧原子相连后得到的基团。在本专利技术的所述合成方法中，所述卤素为卤族元素，例如可为F、Cl、Br或I。在本专利技术的所述合成方法中，所述碱金属元素选自碱金属，例如可为Li、Na或K等。在本专利技术的所述合成方法中，所述和分别指代正电荷和负电荷。在本专利技术的所述合成方法中，所述双组分催化剂为有机钯化合物与三氟乙酸铜(Cu(TFA)2)的混合物，其中有机钯化合物与三氟乙酸铜(Cu(TFA)2)的摩尔比为1:1-2，例如可为1:1、1:1.5或1:2。其中，所述有机钯化合物为Pd(OAc)2(乙酸钯)、Pd2(dba)3(三(二亚苄基丙酮)二钯)、PdCl2(cod)(1,5-环辛二烯氯化钯)或(A-taPhos)2PdCl2(二叔丁基-(4-二甲氨基苯基)膦二氯化钯)中的任意一种，最优选为(A-taPhos)2PdCl2。在本专利技术的所述合成方法中，所述膦配体为下式的L1或L2，最优选为L1。其中i-Pr为异丙基。在本专利技术的所述合成方法中，所述酸性化合物为乙酸、三氟乙酸、甲烷磺酸、苯磺酸、对硝基苯磺酸或对甲苯磺酸中的任意一种，最优选为甲烷磺酸。在本专利技术的所述合成方法中，所述有机溶剂为体积比为1:2的1,4-二氧六环与DMSO(二甲基亚砜)的混合物。其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况进行合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详细描述。在本专利技术的所述合成方法中，所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:2-3，例如可为1:2、1:2.5或1:3。在本专利技术的所述合成方法中，所述式(I)化合物与双组分催化剂的摩尔比为1:0.08-0.15，即所述式(I)化合物的摩尔用量与构成所述双组分催化剂的有机钯化合物和三氟乙酸铜(Cu(TFA)2)的摩尔用量之和的比为1:0.08-0.15，例如可为1:0.08、1:0.1、1:0.12、1:0.14或1:0.15。在本专利技术的所述合成方法中，所述式(I)化合物与膦配体的摩尔比为1:0.05-0.1，例如可为1:0.05、1:0.07、1:0.09或1:0.1。在本专利技术的所述合成方法中，所述式(I)化合物与酸性化合物的摩尔比为1:0.2-0.3，例如可为1:0.2、1:0.25或1:0.3。在本专利技术的所述合成方法中，反应温度为60-80℃，例如可为60℃、70℃或80℃。在本专利技术的所述合成方法中，反应时间为8-12小时，例如可为8小时、10小时或12小时。在本专利技术的所述合成方法中，反应结束后进行后处理，该后处理具体如下：反应结束后，趁热过滤，将滤液自然冷却至室温，并调节pH至中性，然后用去离子水充分振荡洗涤，再加入乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，减压浓缩，浓缩物过硅胶柱色谱分离，以体积比1:2的丙酮-氯仿混合物进行冲洗，从而得到所述式(III)化合物。综上所述，本专利技术提供了一种二苯基取代吲哚类化合物的合成方法，该方法通过合适的底物选择，以及采用独特的催化剂、配体、酸性化合物和有机溶剂的综合反应体系，从而可以高产率得到目的产物，在医药中间体合成
具有良好的应用前景和工业化生产潜力。具体实施方式下面通过具体的实施例对本专利技术进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本专利技术，并非对本专利技术的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本专利技术的保护范围局限于此。实施例1向适量有机溶剂(为体积比为1:2的1,4-二氧六环与DMSO(二甲基亚砜)的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、200mmol上式(II)化合物、8mmol双组分催化剂(为4mmol(A-taPhos)2PdCl2与4mmolCu(TFA)2的混合物)、5mmol膦配体L1和20mmol酸性化合物甲烷磺酸；然后搅拌升温至60℃，并在该温度下搅拌反应12小时。反应结束后，趁热过滤，将滤液自然冷却至室温，并调节pH至中性，然后用去离子水充分振荡洗涤，再加入乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，减压浓缩，浓缩物过硅胶柱色谱分离，以体积比1:2的丙酮-氯仿混合物进行冲洗，从而得到上式(III)化合物，产率为97.3％。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.06-8.02(m,1H),7.77(dd,J＝8.0,1.4Hz,2H),7.本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式(III)所示二苯基取代吲哚类化合物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于双组分催化剂、膦配体和酸性化合物存在下，下式(I)化合物与下式(II)化合物发生反应，从而得到所述式(III)化合物，其中，R1‑R2各自独立地为H、C1‑C6烷基或C1‑C6烷氧基；X为卤素；M为碱金属元素。

【技术特征摘要】
1.一种下式(III)所示二苯基取代吲哚类化合物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于双组分催化剂、膦配体和酸性化合物存在下，下式(I)化合物与下式(II)化合物发生反应，从而得到所述式(III)化合物，其中，R1-R2各自独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；X为卤素；M为碱金属元素；所述双组分催化剂为有机钯化合物与三氟乙酸铜的混合物，其中有机钯化合物与三氟乙酸铜的摩尔比为1:1-2；其中，所述有机钯化合物为二叔丁基-(4-二甲氨基苯基)膦二氯化钯)；所述膦配体为下式的L1或L2，所述酸性化合物为甲烷磺酸；所述有机溶剂为体积比为1:2的1,4-二氧六环与二甲基亚砜的混合物。2.如权利要求1所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：张妍，
申请(专利权)人：张妍，
类型：发明
国别省市：上海;31