一种盐酸埃克替尼分散片及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种盐酸埃克替尼分散片及其制备方法和应用。本发明专利技术所述的盐酸埃克替尼分散片由如下按照重量百分数计的组分组成：盐酸埃克替尼5～50%，填充剂10～40%，崩解剂10～55%，酸化剂10～50%，粘合剂0.1～15%，润滑剂及助流剂0.1～20%。本发明专利技术所述分散片与普通片比较，本发明专利技术所述的盐酸埃克替尼分散片中不含表面活性剂，其溶解性、分散性和崩解性亦良好，可在1分钟内即可崩解完全。采用本发明专利技术方法制备的盐酸埃克替尼分散片，溶出度高，生物利用度好，体内分布迅速，质量稳定，口感好，其制备方法简单易行，适用于工业生产。

【技术实现步骤摘要】
专利
本专利技术涉及化学制药领域，具体涉及一种盐酸埃克替尼分散片及其制备方法。专利技术背景据2008年4月我国卫生部发布的中国第三次全国死因调查显示，恶性肿瘤占城市死亡原因的首位，而肺癌又为肿瘤死因的首位，占全部恶性肿瘤死亡总数的22.7%，并呈明显上升趋势，过去30年上升了46.5%。英国名肿瘤学家R.Peto预言：如果得不到及时控制，到2025年我国每年肺癌人数将超过100万，成为世界第一肺癌大国。肿瘤的分子靶向治疗（Molecular targeted therapy)是以肿瘤细胞中的特异性分子作为靶点，利用分子靶向药物能特异性阻断该靶点的生物学功能，从而从分子水平逆转肿瘤细胞的恶性生物学行为，达到抑制肿瘤生长的目的，是近年来最具有活力、倍受关注的领域。分子靶向药物主要有表皮生长因子受体（EGFR)家族抑制剂等。表皮生长因子受体（EGFR)为上皮细胞表面表达的170千道尔顿（kDa)膜结合蛋白质。EGFR属于蛋白质酪氨酸激酶的生长因子受体家族。EGFR为生长促进致癌基因erbBErbB或erbBl的蛋白质产物,其为家族原癌基因（protooncogenes)的ERBB家族的一个成员，据信在人类许多癌症的发生和发展中起关键作用。尤其是在乳腺癌、膀胱癌、肺癌及成胶质细胞瘤中观察到了EGFR增强的表达。致癌基因的ERBB家族编码四种结构上相关的跨膜受体，即EGFR、HER-2/neu(erbB2)、HER-3(erbB3)和HER-4(erbB4)。临床上，已有报告肿瘤中的ERBB致癌基因扩增和/或受体过度表达与疾病的复发和患者预后差相关，以及与疗法的响应相关(L.Harris等，1999,Int.J.Biol.Markers,14:8-15和J.Mendelsohn和J.Baselga,2000,Oncogene,19:6550-6565)。EGF或TGF-α与EGFR的结合激活信号转导通路并且导致细胞增殖。EGFR分子的二聚、构象变化和内化起传导细胞内信号的作用，引起细胞生长调节。影响生长因子受体功能调节或导致受体和/或配体过度表达的遗传学改变，引起细胞增殖。另外，已经确定EGFR在细胞分化、细胞运动性的增强、蛋白质分泌、新血管形成、癌细胞对化学治疗剂和放射线的入侵、转移和耐药性方面起作用(M.-J.Oh等，2000，Clin.Cancer Res.，6:4760-4763)。盐酸埃克替尼（Icotinib Hydrochloride）为口服EGFR酪氨酸激酶抑制剂，由中国贝达药业（Beta）开发，于2011年6月由CFDA批准上市，主要用于治疗非小细胞肺癌。临床前研究显示，盐酸埃克替尼是一种高效特异性的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）。在对85种激酶的筛查中，盐酸埃克替尼可强有力地选择性抑制EGFR及其3个突变体，但对剩余81种激酶均无明显的抑制作用。近期的两项Ⅰ/Ⅱa期临床试验对于盐酸埃克替尼治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效及安全性进行了研究。该药与国外目前已上市的两个药吉非特尼和盐酸厄洛替尼相比，在化学结构、分子作用机理、疗效等方面类似，但具有更好的安全性。现市场所售仅为盐酸埃克替尼普通片，其使用的包衣剂包含表面活性剂，对机体有一定的刺激性，本专利技术提供的盐酸埃克替尼分散片同时也提高了其生物利用度。
技术实现思路
本专利技术提供一种新的盐酸埃克替尼分散片，是根据现有的盐酸埃克替尼普通片存在的添加表面活性剂对机体有刺激、生物利用度不高等问题。本专利技术提供一种盐酸埃克替尼分散片，采用酸化剂将其包裹或互相包裹，从而达到包埋的效果，并且经过反复试验将各组分筛选到本专利技术所述的重量比，得到的分散片质量稳定，溶出快，体内分布迅速，生物利用度高，分散性、崩解性好，在1分钟内能够崩解完全，且本品不含表面活性剂，可减小对机体刺激。一方面，本专利技术提供一种盐酸埃克替尼分散片，其包含如下按照重量百分数计的组分：盐酸埃克替尼5～50%，填充剂10～40%，崩解剂10～55%，酸化剂10～50%，粘合剂0.1～15%，润滑剂及助流剂0.1～20%。在其中一些实施方案，本专利技术所述的盐酸埃克替尼分散片，其包含如下按照重量百分数计的组分：盐酸埃克替尼25%，填充剂30%，崩解剂30%，酸化剂10%，粘合剂2%，润滑剂及助流剂3%。在其中一些实施方案，本专利技术所述的盐酸埃克替尼分散片，其中，所述填充剂为淀粉、糖粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇或木糖醇中的一种或它们的混合物。在其中一些实施方案，本专利技术所述的盐酸埃克替尼分散片，其中，所述崩解剂为微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠、干淀粉中的一种或它们的混合物。在其中一些实施方案，本专利技术所述的盐酸埃克替尼分散片，其中，所述酸化剂为柠檬酸、乳酸、醋酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、酒石酸、己二酸、苹果酸、烟酸、果胶酸、抗坏血酸、咖啡酸、富马酸、马来酸、磷酸溶液中的一种或它们的混合物。在其中一些实施方案，本专利技术所述的盐酸埃克替尼分散片，其中，所述粘合剂为羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉、预胶化淀粉、聚维酮、明胶、聚乙二醇、乙醇、水中的一种或它们的混合物。在其中一些实施方案，本专利技术所述的盐酸埃克替尼分散片，其中，所述润滑剂及助流剂为微粉硅胶、硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉、聚乙二醇类中的一种或它们的混合物。另一方面，本专利技术涉及一种盐酸埃克替尼分散片的制备方法，其包括如下步骤：(1)将盐酸埃克替尼和药用辅料分别过筛；粘合剂溶于浓度为85%或以下的乙醇溶液或水溶液中后，再将处方量的酸化剂溶于含粘合剂的溶液中，得到酸液；(2)盐酸埃克替尼采用步骤（1)所制的酸液包埋后与填充剂、崩解剂、助流剂混合均匀，加入粘合剂，混合，制成软材；(3)将软材过14～30目筛、40～60℃干燥，14～30目整粒；(4)加入润滑剂，混合均匀；(5)压片，制成盐酸埃克替尼分散片。在其中一些实施方案，本专利技术所述盐酸埃克替尼分散片的制备方法，其中，步骤（2)中所述用酸液包埋是将盐酸埃克替尼与酸液通过流化床包埋，或者是将盐酸埃克替尼与酸液一起放入胶体磨中剪切，再干燥。本专利技术所述盐酸埃克替尼分散片的处方比例并非通过教材或其他参考资料所得，而是通过大量符合规定的试验方案所得，所制成的分散片进行了质量研究，符合《中国药典》2010版二部关于分散片及其它自定质量标本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种盐酸埃克替尼分散片，其包含如下按照重量百分数计的组分：盐酸埃克°尼5～50%，填充剂10～40%，崩解剂10～55%，酸化剂10～50%，粘合剂0.1～15%，润滑剂及助流剂0.1～20%。

【技术特征摘要】
1.一种盐酸埃克替尼分散片，其包含如下按照重量百分数计的组分：盐酸埃克
°尼5～50%，填充剂10～40%，崩解剂10～55%，酸化剂10～50%，粘合
剂0.1～15%，润滑剂及助流剂0.1～20%。
2.根据权利要求1所述的盐酸埃克替尼分散片，其包含如下按照重量百分数计
的组分：盐酸埃克替尼25%，填充剂30%，崩解剂30%，酸化剂10%，粘合
剂2%，润滑剂及助流剂3%。
3.根据权利要求1所述的盐酸埃克替尼分散片，其中，所述填充剂为淀粉、糖
粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇或木糖醇中的一种或它们的
混合物。
4.根据权利要求1所述的盐酸埃克替尼分散片，其中，所述崩解剂为微晶纤维
素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠、交联聚乙烯
吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠、干淀粉中的一种或它们的混合物。
5.根据权利要求1所述的盐酸埃克替尼分散片，其中，所述酸化剂为柠檬酸、
乳酸、醋酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、酒石酸、己二酸、苹果酸、烟酸、
果胶酸、抗坏血酸、咖啡酸、富马酸、马来酸、磷酸溶液中的一种或它们的
混合物。
6.根据权利要求1所...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭宗玉，李然，郑飞波，
申请(专利权)人：青岛市肿瘤医院，
类型：发明
国别省市：