含有脱氢表雄酮(DHEA)的片剂制造技术

本发明专利技术涉及一种具有30-200mg重量的片剂，所述片剂含有：60-100重量%的颗粒，该颗粒的组成为：50-90%的脱氢表雄酮(DHEA)，以所述颗粒的重量计；6-35%的微晶纤维素，以所述颗粒的重量计；0-20%的一种或多种药学上可接受的其它颗粒成分，以所述颗粒的重量计；以及0-40重量%的一种或多种药学上可接受的其它片剂组分。这些片剂可以适用于以约50mg剂量的DHEA口服给药，且该片剂足够小以便纳入，例如普通口服避孕药的泡罩包装中。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种含有人类雄激素脱氢表雄酮(DHEA)的片剂。更具体地，本专利技术提供了一种具有30-200mg重量的小片剂，所述片剂含有至少60重量%的含50-90%（以所述颗粒的重量计）的DHEA的颗粒。本专利技术还提供一种制备前述片剂的方法。
技术介绍
脱氢表雄酮(DHEA)，也称为3β-羟基雄甾-5-烯-17-酮、脱氢异雄酮、反式-脱氢雄甾酮、Δ5-雄甾烯-3β-醇-17-酮以及普拉睾酮，是一种在从胆固醇合成多种类固醇的过程中形成的天然存在的中间体。DHEA是人体内最丰富的类固醇激素，且作为非活性硫酸酯（DHEA-S）主要由肾上腺皮质合成。DHEA的合成也存在于睾丸、卵巢和脑中。DHEA与人类和其它哺乳动物中的广泛的生物学效应密切相关。它直接并通过其代谢产物（包括雄甾烷和雄甾烯二酮）作用于雄激素受体，从而可以通过进一步的转化以产生雄激素睾酮以及雌激素雌酮、雌二醇和雌三醇。DHEA已经被提出用于治疗多种病症，例如系统性红斑狼疮、原发性肾上腺机能不全、阿狄森氏病、性欲减低、肥胖症、骨质疏松症、纤维肌痛和良性妇科疾病如子宫内膜异位。DHEA还被建议应用于女性的激素类口服避孕药中，旨在阻止睾酮损失并维持生理雄激素水平(WO2003/041719)。雄激素的损失，尤其是睾酮的损失的问题，是一个所有使用激素类口服避孕药的女性经历的潜在问题。DHEA可以通过不同的途径给药。不同于各种其他已知的雄激素，DHEA是口服活性的。申请人已经发现针对激素类口服避孕药的女性用户以约50mg的DHEA的口服剂量进行每天给药，使得总睾酮彻底正常化，且游离睾酮至少50%正常化，而不引起过高的睾酮水平或雄激素过多（hyperandrogenicity）的临床症状，且不增加雌二醇水平。DHEA除了具有恢复和正常化雄激素水平的能力，还发现其在性功能（唤起能力、响应、生殖器的感觉、润滑）、情绪和月经窘迫症状几个方面具有重要的显著临床益处。因此，在例如口服避孕片剂中包含入DHEA将是可取的。然而，口服避孕片剂是相对小的，通常具有约80mg的质量。将向约80mg的片剂中掺入约50mg的DHEA带来了真正的挑战，因为在这样的片剂中DHEA必然成为主要成分，只留下非常少的空间用于其它组分，即通常用于片剂中的以可以压片、促进溶解、防止降解等的组分。含有DHEA的口服剂量单元是本领域内已知的。US2005/137178描述了一种治疗或降低患高胆固醇血症的风险方法，该方法包括以脱氢表雄酮的治疗有效量进行给药。在这个US专利申请中的实例中描述了口服剂量单元中含有高达15重量%的DHEA。Corvi Mora等（与α-环糊精和甘氨酸作为三元复合物的DHEA的缓释基质片剂制剂的发展（Development of a sustained-release matrix tablet formulation of DHEA as ternary complex withα-cyclodextrin and glycine），J Incl Phenom Macrocycl Chem(2007)57,699-704）描述了一种具有550mg重量且含有25mg的DHEA的缓释片剂。WO2004/105694涉及含有活性剂、维生素E物质和表面活性剂的药物组合物。在其实例中描述了具有675mg的总重量且含有100mg的DHEA的药物组合物。WO2010/145010是关于通过以(i)性类固醇前体如DHEA和（ii）选择性雌激素受体调节剂或抗雌激素药的组合进行给药来降低或消除热潮红、血管舒缩症状和盗汗的发病率。该国际申请的实例中描述了含有25重量％的DHEA的明胶胶囊。
技术实现思路
专利技术人发现一种生产片剂的方法，该片剂能够适用于以约50mg剂量的DHEA口服给药，且该片剂足够小以便纳入，例如普通口服避孕药的泡罩包装中。已经发现通过将DHEA和微晶纤维素的预混合物进行湿法造粒能够制备附有格外高的DHEA净载荷的颗粒。此外，还发现可以适当地将90重量％或以上的很高浓度的该颗粒掺入到片剂中，由此使得能够制备具有70重量％或以上的DHEA含量的片剂。因此，本专利技术提供一种含有60-90重量%的颗粒的片剂，该颗粒由50-90重量%的DHEA、6-35重量%的微晶纤维素和选择性地高达20重量％的一种或多种药学上可接受的其它颗粒成分组成。除了所述颗粒外，所述片剂可以含有0-40重量%的一种或多种药学上可接受的其它片剂组分。本专利技术的片剂可以适用于口服避孕药中，以阻止睾酮损失和维持生理的雄激素水平。本专利技术的片剂的其它临床的益处包括改善性功能、情绪和健康状况。本专利技术还提供了一种制备前述片剂的方法，所述方法包括以下步骤：·提供DHEA、微晶纤维素和任选的一种或多种药学上可接受的其它颗粒成分的干燥的预混合物；·通过采用粘结剂的水溶液润湿所述预混合物来将该干燥的预混合物进行造粒；·干燥所得的湿颗粒；·选择性地将该干燥的颗粒与一种或多种药学上可接受的其它片剂组分混合；以及·将该干燥的颗粒或该干燥的颗粒与其他片剂组分的混合物压作片剂。具体实施方式本专利技术的一个方面涉及一种具有30-200mg，优选60-120mg重量的片剂，所述片剂含有：·60-100重量%的颗粒，该颗粒的组成为：—50-90%的脱氢表雄酮（DHEA），以所述颗粒的重量计；—6-35%的微晶纤维素，以所述颗粒的重量计；—0-20%的一种或多种药学上可接受的其它颗粒成分，以所述颗粒的重量计；以及·0-40重量%的一种或多种药学上可接受的其它片剂组分。除非另有说明，本文使用的术语“DHEA”，指的是脱氢表雄酮和其药学上可接受的酯，包括DHEA-硫酸酯。本文使用的术语“片剂”是指一种以压缩或其它方式形成为的确定的形状和含量的固体组合物。本文使用的术语“颗粒”是指微粒的离散的团聚体，其中的微粒组分结合在一起。本文使用的术语“微晶纤维素”是指纤维素的非纤维形式，其中纤维的细胞壁被破碎成片段，通常长度在从几百微米到十分之几微米的尺寸范围内。本专利技术的片剂中含有的颗粒通常具有25-500μm范围内的粒度。更优选地，该颗粒具有30-350μm范围内的粒度，最优选50-200μm范围内。本专利技术提供了一种能够制备含有至少40%，甚至更优选为至少50%和最优选至少55重量%的DHEA（以所述片剂的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有30‑200mg，优选60‑120mg重量的片剂，所述片剂含有：·60‑100重量%的颗粒，该颗粒的组成为：—50‑90%的脱氢表雄酮（DHEA），以所述颗粒的重量计；—6‑35%的微晶纤维素，以所述颗粒的重量计；—0‑20%的一种或多种药学上可接受的其它颗粒成分，以所述颗粒的重量计；以及·0‑40重量%的一种或多种药学上可接受的其它片剂组分。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.07.19 EP 11174451.21.一种具有30-200mg，优选60-120mg重量的片剂，所述片剂含有：
·60-100重量%的颗粒，该颗粒的组成为：
—50-90%的脱氢表雄酮（DHEA），以所述颗粒的重量计；
—6-35%的微晶纤维素，以所述颗粒的重量计；
—0-20%的一种或多种药学上可接受的其它颗粒成分，以所述颗粒
的重量计；以及
·0-40重量%的一种或多种药学上可接受的其它片剂组分。
2.根据权利要求1所述的片剂，其中，所述颗粒具有25-500μm范围内
的粒度。
3.根据权利要求1或2所述的片剂，其中，以所述片剂的重量计，该
片剂含有至少40%，优选至少50%的DHEA。
4.根据前述权利要求中任意一项所述的片剂，其中，以所述颗粒的重
量计，该颗粒含有60-85%的DHEA。
5.根据前述权利要求中任意一项所述的片剂，其中，所述颗粒中含有
的DHEA具有在1-200μm范围内的质量加权平均粒度。
6.根据前述权利要求中任意一项所述的片剂，其中，所述颗粒中含有
10-25重量的微晶纤维素。
7.根据前述权利要求中任意一项所述的片剂，其中，所述微晶纤维素
具有在25-200μm范围内的质量加权平均粒度。
8.根据前述权利要求中任意一项所述的片剂，其中，所述颗粒含有0.5-20
重量%，优选1-10重量%的崩解剂。

【专利技术属性】
技术研发人员：H·J·T·克林格·本宁科，J·J·普拉特尤维，
申请(专利权)人：潘塔希生物科学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：荷兰;NL