一种二氟尼柳缓释剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种非甾体抗炎药的缓释剂及其制备方法，特别涉及一种二氟尼柳缓释剂及其制备方法，所述的二氟尼柳缓释剂是以阴离子层状材料水滑石为主体，二氟尼柳为插层客体的插层水滑石晶体结构，化学组成如化学式所示，其中Ｍ↑［２＋］是Ｍｇ↑［２＋］、Ｚｎ↑［２＋］、Ｃｕ↑［２＋］、Ｎｉ↑［２＋］、Ｃｏ↑［２＋］、Ｍｎ↑［２＋］中的一种，Ｍ↑［３＋］是Ａｌ↑［３＋］、Ｆｅ↑［３＋］、Ｃｒ↑［３＋］中的一种，Ｄｉｆ代表二氟尼柳阴离子，Ｂ↑［ｎ－］是电荷为ｎ的无机阴离子，ａ＝０．１～１，ｘ＝Ｍ↑［３＋］／（Ｍ↑［２＋］＋Ｍ↑［３＋］），０＜ｘ＜１，ｘ∶ａ＝１～３∶１，ｂ＝０～１且满足ｘ＝ａ＋ｎｂ，ｍ和ｎ为正数。本发明专利技术所提供的缓释剂，不仅提高了药物抗炎、镇痛作用，还减少药物的副反应，具有产业上的应用价值。（Ｍ↑［２＋］）↓［１－ｘ］（Ｍ↑［３＋］）↓［ｘ］（ＯＨ）↓［２］（Ｄｉｆ）↓［ａ］（Ｂ↑［ｎ－］）↓［ｂ］.ｍＨ↓［２］Ｏ。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种非甾体抗炎药的缓释剂及其制备方法，特别涉及一种二氟尼柳缓释剂及其制备方法。
技术介绍
非甾体抗炎镇痛药(NSAIDs)具有抗炎、抗风湿、止痛、退热和抗凝血等作用，在临床上广泛用于骨关节炎、类风湿性关节炎、多种发热和各种疼痛症状的缓解。目前NSAIDs是全球使用最多的药物种类之一。全世界大约每天有3000万人在使用。但是，治疗同时也带来一些副反应，严重的会危及人的生命。因此，随着NSAIDs使用的增多，这类药物的安全使用问题也越来越受到临床医师、药师、患者、社会和政府的关注。降低此类药物的副反应即成为研究的热点问题。使用非甾体抗消炎镇痛药(NSAIDs)过程中减少其副反应的其中一个方法是和抗酸性物质联用，因此，开发抗酸性药物缓释剂就成为了焦点。众所周知，水滑石具有较强的抗酸作用，故可作为抗酸剂与NSAIDs联用。同时研究发现，由于水滑石的层间阴离子具有可交换性，水滑石层间阴离子可与各种阴离子进行交换。其层板上含有较强碱性位，可以引入一些有机酸性基团，得到具有特殊性质和功能的无机-有机复合材料。随着该领域研究的深入，近年来水滑石在作为药物缓释剂(特别是非甾体抗炎镇痛药)方面的应用越来越受到人们的关注。有研究表明，NSAIDs与水滑石复合后可以减少该药物对十二指肠的损害，提高NSAIDs的溶解度，甚至还可以缓解其对胃的刺激。Choy等人(Choy J H.，Jung J S.，Oh J M.，etal.Biomaterials，2004，25(15)3059～3064)采用离子交换法将氨甲叶酸(MTX)插入LDHs层间，期待达到MTX的可控缓释，结果发现合成产物对病菌的抑制作用比MTX强得多。目前，对二氟尼柳缓释剂的研究还未见报道。二氟尼柳作为一种新型的非甾体抗炎镇痛药，具有抗炎、镇痛作用强，不良反应少等优点，与同类的抗消炎镇痛药(如布洛芬、阿斯匹林)相比疗效要好。因此，将二氟尼柳插入水滑石层间成为一种药物缓释剂，既能提高其抗炎、镇痛作用，又能减少药物带来的副反应，可以说是一举两得，对治疗风湿等病症上具有重要的意义。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种既能提高药物抗炎、镇痛作用，又能减少药物副反应的二氟尼柳缓释剂及其制备方法。本专利技术所采用的技术方案如下一种二氟尼柳缓释剂，是以阴离子层状材料水滑石为主体，二氟尼柳为插层客体的插层水滑石晶体结构，化学组成为(M2+)1-x(M3+)x(OH)2(Dif)a(Bn-)b·m H2O其中M2+是Mg2+、Zn2+、Cu2+、Ni2+、Co2+、Mn2+中的一种，M3+是Al3+、Fe3+、Cr3+中的一种，Dif代表二氟尼柳阴离子，Bn-是电荷为n的无机阴离子，a＝0.1～1，x＝M3+/(M2++M3+)，0＜x＜1，x∶a＝1～3∶1，b＝0～1且满足x＝a+nb，m和n为正数。进一步，化学式中所述的M2+优选Mg2+、Zn2+中的一种，所述的M3+优选Al3+，所述的Bn-为NO3-，所述的x的范围为0.2＜x＜0.5，x∶a推荐1∶1。本专利技术还提供了两种不同的制备所述的二氟尼柳缓释剂的方法。一种是共沉淀法，步骤如下a.将M2+、M3+的硝酸盐按物质的量比M2+/M3+＝1～5∶1溶于5份纯水中，以M2+、M3+的硝酸盐的质量和为1份计，配成溶液A；b.取二氟尼柳固体溶于10～20份纯水，二氟尼柳的量为M3+硝酸盐物质的量的1～3倍，调节溶液为碱性，得混合液体B；c.通惰性气体保护，在搅拌下，将溶液A滴入溶液B中于50～80℃反应40～60小时，过滤，滤饼洗涤后干燥，即得所述的二氟尼柳缓释剂。所述的惰性气体指能隔绝空气的气体，推荐使用氮气。具体的，所述的共沉淀法按如下步骤进行a.将M2+、M3+硝酸盐按物质的量比M2+/M3+＝1～5∶1溶于5份纯水中，配成溶液A；b.取二氟尼柳的量为M3+硝酸盐物质的量的1倍溶于15份纯水，用NaOH溶液调节pH值为10，得混合液体B；c.强烈搅拌下，将溶液A滴入溶液B中，N2保护，65℃反应48h。产物过滤，滤饼洗涤后真空中干燥，即得所述的二氟尼柳缓释剂。本专利技术还提供了一种离子交换法制备二氟尼柳缓释剂的方法，步骤如下a.将M2+、M3+硝酸盐按物质的量比M2+/M3+＝1～5∶1溶于5份纯水中，以M2+、M3+硝酸盐质量和为1份计，得到溶液A；b.取碱金属氢氧化物溶于纯水中，得到浓度为1～3mol/L的碱溶液C；所述的碱金属氢氧化物为NaOH、KOH中的一种。c.惰性气体保护同时，在强烈搅拌下，将溶液A、溶液C同时滴加到5份纯水中，保持溶液PH值在9～10之间，充分混匀，得到的浆液于50～70℃下晶化15～20h，过滤，滤饼洗涤至中性后干燥；d.取量为M3+硝酸盐物质的量2～3倍的二氟尼柳固体溶于15份纯水中，配成溶液D；e.取步骤c的产物溶于50份纯水，配成溶液E；f.充分搅拌下，混合溶液D和E，调节pH为8～11，惰性气体保护下，50～70℃反应40～50h，反应中保持PH不变，过滤，洗涤后将滤饼干燥，即得所述的二氟尼柳缓释剂。具体的，此方法按照以下步骤进行a.将M2+、M3+硝酸盐按物质的量比M2+/M3+＝1～5∶1溶于5份纯水中，得到溶液A；b.取NaOH固体溶于纯水中，得到浓度为2mol/L的碱溶液C；c.氮气保护，在搅拌下将溶液A、溶液C同时滴加到5份纯水中，控制滴加速度调节pH值在9～10之间，滴加完后继续搅拌，充分混匀，得到的浆液于60～70℃下晶化15～20h，过滤，滤饼用纯水洗涤至中性后，60～70℃下干燥，研磨、称重，保存于干燥器内。d.取物质的量为M3+硝酸盐物质的量3倍的二氟尼柳固体溶于15份纯水中，配成溶液D；e.取步骤c的产物溶于50份纯水，配成溶液E；f.充分搅拌下，混合溶液D和E，调节pH为8～11，通氮气保护，65℃反应48h，反应中保持pH不变，过滤，洗涤后将滤饼真空干燥，即得所述的二氟尼柳缓释剂。如上所述的二氟尼柳缓释剂的制备方法中所述的纯水为二次蒸馏水。在上述的制备方法中，改变配制溶液的物质的量或者混合比例，只要能得到符合结构式比例关系的最终产物都是可以的。本专利技术将二氟尼柳插入水滑石层间，得到的二氟尼柳缓释剂为超分子结构，二氟尼柳阴离子与水滑石并不是简单地复合，而是通过主客体之间的相互作用力结合的。通过调整反应条件中的M2+、M3+的类型、M2+/M3+的比例、容体阴离子的量和释放的介质等因素，可实现对二氟尼柳-水滑石结构、组成、释放量、释放速率等的控制。本专利技术针对二氟尼柳提供了一种缓释剂，不仅提高了药物抗炎、镇痛作用，还减少药物的副反应，具有产业上的应用价值。附图说明图1为实施例2制备的Dif-LDHs的X射线粉末衍射图，由图1可看出，Dif-LDHs具有类水滑石材料的晶体结构。图2为实施例1、例2制备的Dif-LDHs的超分子结构图。图3为实施例1、例2制备的Dif-LDHs在混合磷酸盐缓冲溶液中(pH＝7.4)的释放曲线。具体实施例方式以下以具体实施例来说明本专利技术的技术方案，但本专利技术的保护范围不限于此实施例1取1.53g(6mmol)Mg(NO3)2·6H2O和0.75g(2mmol)Al(NO3)3·9H2O溶于10mL去离子水，搅拌使其溶解得混合液体本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种二氟尼柳缓释剂，其特征在于所述的缓释剂是以阴离子层状材料水滑石为主体，二氟尼柳为插层客体的插层水滑石晶体结构，化学组成为：（Ｍ↑［２＋］）↓［１－ｘ］（Ｍ↑［３＋］）↓［ｘ］（ＯＨ）↓［２］（Ｄｉｆ）↓［ａ］（Ｂ↑［ｎ－］）↓［ ｂ］.ｍＨ↓［２］Ｏ其中Ｍ↑［２＋］是Ｍｇ↑［２＋］、Ｚｎ↑［２＋］、Ｃｕ↑［２＋］、Ｎｉ↑［２＋］、Ｃｏ↑［２＋］、Ｍｎ↑［２＋］中的一种，Ｍ↑［３＋］是Ａｌ↑［３＋］、Ｆｅ↑［３＋］、Ｃｒ↑［３＋］中的一种，Ｄｉｆ代表二氟尼柳阴 离子，Ｂ↑［ｎ－］是电荷为ｎ的无机阴离子，ａ＝０．１～１，ｘ＝Ｍ↑［３＋］／（Ｍ↑［２＋］＋Ｍ↑［３＋］），０＜ｘ＜１，ｘ∶ａ＝１～３∶１，ｂ＝０～１且满足ｘ＝ａ＋ｎｂ，ｍ和ｎ为正数。

【技术特征摘要】
1.一种二氟尼柳缓释剂，其特征在于所述的缓释剂是以阴离子层状材料水滑石为主体，二氟尼柳为插层客体的插层水滑石晶体结构，化学组成为(M2+)1-x(M3+)x(OH)2(Dif)a(Bn-)b·m H2O其中M2+是Mg2+、Zn2+、Cu2+、Ni2+、Co2+、Mn2+中的一种，M3+是Al3+、Fe3+、Cr3+中的一种，Dif代表二氟尼柳阴离子，Bn-是电荷为n的无机阴离子，a＝0.1～1，x＝M3+/(M2++M3+)，0＜x＜1，x∶a＝1～3∶1，b＝0～1且满足x＝a+nb，m和n为正数。2.如权利要求1所述的二氟尼柳缓释剂，其特征在于所述的M2+是Mg2+、Zn2+中的一种。3.如权利要求1所述的二氟尼柳缓释剂，其特征在于所述的M3+是Al3+。4.如权利要求1所述的二氟尼柳缓释剂，其特征在于所述的Bn-为NO3-。5.如权利要求1所述的二氟尼柳缓释剂，其特征在于所述的x的范围为0.2＜x＜0.5。6.如权利要求1所述的二氟尼柳缓释剂，其特征在于所述的x∶a＝1∶1。7.一种如权利要求1所述的二氟尼柳缓释剂的制备方法，其特征在于所述的方法步骤如下a.将M2+、M3+的硝酸盐按物质的量比M2+/M3+＝1～5∶1溶于5份的纯水中，以M2+、M3+的硝酸盐的质量总和为1份计，配成溶液A；b.取二氟尼柳固体溶于10～20份纯水，二氟尼柳的...

【专利技术属性】
技术研发人员：倪哲明，李丹，王力耕，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：86[中国|杭州]