氨氯地平和阿托伐他汀的共同前体药物制造技术

本发明专利技术涉及氨氯地平和阿托伐他汀的共同前体药物及其药物组合物。本发明专利技术还涉及使用那些前体药物和组合物治疗哺乳动物心绞痛，动脉粥样硬化，及高血压并高脂血症的方法。本发明专利技术还涉及通过给予那些前体药物和组合物控制呈现出心脏危险症状的哺乳动物，包括人的心脏危险的方法。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及氨氯地平(amlodipine)和阿托伐他汀(atorvastatin)的共同前体药物，其药学上可接受的酸加成盐，其药物组合物和使用这种前体药物和组合物治疗患心绞痛，动脉粥样硬化，结合高血压和高脂血症的患者，和治疗呈现出心脏危险症状的患者(包括人)的方法。
技术介绍
3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A(HMG-CoA)至甲羟戊酸的转化是胆固醇生物合成途径中的一种早期和限速步骤。此步骤是由HMG-CoA还原酶催化的。抑制素可抑制HMG-CoA还原酶催化此转化。因而，抑制素均是有效的降脂剂。在美国专利第5,273,995(其引入此处作为参考)中公开的阿托伐他汀钙目前作为Lipitor销售，并具有下式 阿托伐他汀钙是HMG-CoA的选择性、竞争性抑制剂。因而，阿托伐他汀钙是有效的降脂化合物。阿托伐他汀的游离羧酸形式主要以下式的内酯形式存在， 并在美国专利第4,681,893中公开，其引入此处作为参考。氨氯地平和相关的二氢吡啶化合物在共同转让的美国专利第4,572,909中公开，其引入此处作为参考，它们是有效的抗-局部缺血剂和抗高血压剂。共同转让的美国专利第4,879,303，其引入此处作为参考，公开了氨氯地平苯磺酸盐(也称作氨氯地平苯磺酸盐)。氨氯地平和氨氯地平苯磺酸盐是有效和长效的钙通道阻断剂。因而，氨氯地平，氨氯地平苯磺酸盐和氨氯地平其它药学上可接受的酸加成盐作为抗高血压剂和抗局部缺血剂具有有效性。氨氯地平和其药学上可接受的酸加成盐也在共同转让的美国专利第5,155,120中公开，其在充血性心力衰竭的治疗中具有有效性。氨氯地平苯磺酸盐目前作为Norvasc销售。氨氯地平具有如下式 动脉粥样硬化是一种以不规则分布的脂类沉积在动脉(包括冠状动脉、颈动脉和外周动脉)的内膜中为特征的疾病。动脉粥样硬化性冠心病(以下称为“CHD”)占归因于心血管事件的所有死亡的大约53％。CHD占整个美国心血管保健花费的近一半(约500-600亿美元)，和全国每年医疗支出的约6％。尽管人们试图改善第二危险因素，例如特别是，吸烟，肥胖和缺乏锻炼，以及通过膳食的改进和药物疗法来治疗异常脂血症，但CHD在美国仍然是最普遍的死亡原因。高血胆固醇和高血脂是与动脉粥样硬化发病有关的病症。众所周知，3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)的抑制剂可有效降低人血浆胆固醇，特别是低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的水平(Brown和Go1dstein，新英格兰医学杂志，1981，305，No.9，515-517)。现已证实降低LDL-C的水平可以预防冠心病(见，例如，斯堪的纳维亚西姆伐他汀生存研究组对4444名冠心病患者进行的降低胆固醇的随机试验斯堪的纳维亚西姆伐他汀生存研究(4S)，Lancet，1994，344，1383-89；和Shepherd，J.等，用普伐他汀在患高胆固醇血症的人中预防冠心病，新英格兰医学杂志，1995，333，1301-07)。心绞痛是胸部剧烈的收缩疼痛，经常自心前区至左肩并向下至左臂辐射。通常心绞痛是由于心脏局部缺血，且通常是由冠心病引起的。目前，症状性心绞痛的治疗各国之间明显不同。在美国，对于症状稳定的心绞痛患者通常是用外科手术或PTCA治疗的。经过PTCA或其它外科手术治疗的心绞痛患者经常会伴有并发症如再狭窄。这种再狭窄可以表现为对血管成形术诱发的创伤的短期增生反应，也可以表现为在移植血管和血管成形节段中动脉粥样硬化过程的长期发展。对心绞痛症状的控制包括大量药物的使用，通常是下列种类两种或多种的组合β-阻断剂，硝酸酯和钙通道阻断剂。即使不是全部，这些患者的大多数还需要用降脂剂治疗。国家胆固醇教育计划(NCEP)认为存在冠状动脉疾病的患者是需要侵入性控制升高的LDL-C的特殊人群。氨氯地平通过降低总外周阻力，或后负荷来预防劳累性心绞痛患者的心肌缺血，其可以降低速率压力的乘积，从而降低任何特定锻炼水平下的心肌氧需求量。在血管痉挛性心绞痛患者中，已经证实氨氯地平可阻断收缩，从而恢复心肌氧供给。此外，氨氯地平可以通过扩张冠状动脉来增加心肌氧供给。高血压常常与高脂血症共存，且两者均被认为是发展心脏病，最终导致不利的心脏事件的主要危险因素。这种危险因素的分类可能是由于共同的机理。此外，依从高血压控制的患者通常好于依从高脂血症的患者。因此，同时治疗这些疾病的单一疗法对患者是有利的。冠心病是一种多因素的疾病，其发病率和严重性受脂类分布，糖尿病存在和患者性别的影响。发病率还受吸烟和左心室肥大的影响，其继发于高血压。为了显著减少冠心病的危险，控制整个危险谱是非常重要的。例如，高血压干预实验已经无法使归因于冠心病的心血管死亡率全部正常化。用胆固醇合成抑制剂对患有和没患冠状动脉疾病的患者进行治疗，可以降低心血管发病率和死亡率的危险。Framingham心脏研究，一项正在进行的对成年男性和女性的预期性研究，已经显示某些危险因素可以用于预测冠心病的发展(见Wilson等，美国心脏病学杂志，1987，59(14)91G-94G)。这些因素包括年龄，性别，总胆固醇水平，高密度脂蛋白(HDL)水平，收缩血压，吸烟，葡萄糖不耐性和心脏扩张(在心电图、超声心动图上的左心室肥大，或在胸部X-射线上的心脏增大)。使用多变量逻辑函数可以很容易地给计算器和计算机编程序，以便计算心血管事件的条件概率。这些基于5,209名参与Framingham研究的男性和女性的测定，评估了在不同随访期内冠状动脉疾病的危险。在任意选取的6年间隔中，模型化发病率自小于1％到大于80％。然而，这些发病率一般低于10％，在男性中很少超过45％，在女性中很少超过25％。Kramsch等，人类高血压杂志，(1995)(增刊1)，53-59公开了钙通道阻断剂(包括氨氯地平)治疗动脉粥样硬化的用途。此参考文献进一步建议可以用氨氯地平和降脂剂的组合治疗动脉粥样硬化。人体试验已经证实钙通道阻断剂对于治疗早期动脉粥样硬化损伤是有益的。(见，例如，Lichtlen，P.R.等，硝苯地平对冠状动脉疾病的血管造影发展的延缓作用，Lancet，1990，335，1109-13；和Waters，D.等，评估钙通道阻断剂对冠状动脉粥样硬化发展影响的对比临床实验，循环，1990，82，1940-53)。US.4,681,893公开了某些抑制素，包括阿托伐他汀，是促血清脂质减少剂，且其在治疗动脉粥样硬化中是有效的。Jukema等，循环，1995(增刊1)，1-197公开了钙通道阻断剂与降脂剂(例如，HMG-CoA还原酶抑制剂)，特别是普伐他汀的组合具有协同作用的证据。Orekhov等，心血管药物与治疗，1997，11，350公开了氨氯地平与洛伐他汀组合治疗动脉粥样硬化的用途。共同转让的国际专利申请公开号WO99/11259公开了氨氯地平和阿托伐他汀的组合。专利技术概述本专利技术涉及作为氨氯地平和阿托伐他汀的共同前体药物的化合物和其药学上可接受的盐。本专利技术特别涉及具有式I的氨氯地平和阿托伐他汀的共同前体药物， 和其药学上可接受的盐。本专利技术更特别涉及式I的化合物，其中二氢吡啶环4-位上的碳原子具有(R)-构型，和其药学上可接受的盐。本专利技术还更特别涉及式I的化合物，其中二本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种作为氨氯地平和阿托伐他汀的共同前体药物的化合物或其药学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：G常，ES哈玛纳卡，JL拉玛缇那，
申请(专利权)人：辉瑞产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]