氨氯地平和阿托伐他汀的药物组合物制造技术

本发明专利技术描述含有两种成分的药物组合物：（ａ）一种成分包括阿托伐他汀或者其药学可接受盐的颗粒和载体，包括形成大于５的ｐＨ的碱化试剂；和（ｂ）第二种成分包括氨氯地平或者其药学可接受盐和载体，不包括形成大于５的ｐＨ的碱化试剂，其中两种成分混合形成固体剂量形式的最后的组合物，以及制备组合物的方法，含有这样的组合物的试剂盒，和使用治疗有效量的药物组合物治疗心绞痛，动脉粥样硬化，高血压和高脂血合并症和／或血胆甾醇过多和治疗心脏病危险征兆。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及含有氨氯地平(amlodipine)和其药学可接受盐，和阿托伐他汀(atorvastatin)和其药学可接受盐的药物组合物，该组合物的制备方法，包含这样的组合物的试剂盒，以及使用这样的组合物对患有心绞痛，动脉粥样硬化，高血压和高脂血合并症和/或血胆甾醇过多的患者治疗和对包括人类对象在内的出现心脏病危险征兆的患者治疗的方法。
技术介绍
在胆固醇生物合成途径中的早期和速度-限制步骤中，3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A(HMG-CoA)转化为甲羟戊酸酯。通过HMG-CoA还原酶催化这个步骤。抑制素类抑制HMG-CoA还原酶催化这一转化作用。正因为如此，抑制素类都是有效的降脂药。在这里引作参考的美国专利No.5,273,995中公开的阿托伐他汀钙目前以Lipitor(立普妥)名称出售，其具有化学名称[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸钙盐(2∶1)三水合物和下面的结构式 阿托伐他汀及其药学可接受盐是HMG-CoA还原酶的选择性竞争抑制剂。因为这样，阿托伐他汀钙是有效的降脂药，因此用作低血脂症和/或低胆固醇血症药物。美国专利4,681,893，该专利文献在此引作参考，公开了一些反式-6-[2-(3-或4-甲酰氨基-取代的-吡咯-1-基)烷基]-4-羟基-吡喃-2-酮，包括反式(±)-5-(4-氟代苯基-2-(1-甲基乙基)-N，4-二苯基-1-[(2-四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺。美国专利5,273,995，该专利文献在此引作参考，公开了具有反式-5-(4-氟代苯基)-2-(1-甲基乙基)-N，4-二苯基-1-[(2-四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺的开环酸的R型的对映异构体，即，[R-(R*，R*)-2-(4-氟代苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)-羰基]-1H-吡咯-1-庚酸，它是阿托伐他汀。美国专利5,003,080；5,097,045；5,103,024；5,124,482；5,149,837；5,155,251；5,216,174；5,245,047；5,248,793；5,280,126；5,397,792；5,342,952；5,298,627；5,446,054；5,470,981；5,489,690；5,489,691；5,510,488；5,998,633和6,087,511，这些专利文献在此引作参考，公开了制备阿托伐他汀的各种方法和关键中间体。在这里引作参考的美国专利5,969,156和6,121,461中公开了阿托伐他汀钙的晶体形式。美国专利5,686,104和6,126,971中公开了阿托伐他汀钙的稳定口服剂型。在这里引作参考的美国专利4,572,909中公开了氨氯地平和相关的二氢吡啶化合物是有效的抗局部缺血和抗高血压药物。在这里引作参考的美国专利4,879,303公开了氨氨地平苯磺酸盐(benzenesulfonate salt)(也称作氨氯地平苯磺酸盐(besylate))。氨氯地平和氨氯地平苯磺酸盐是有效的持久的钙通道阻滞剂。因为这样，氨氯地平，氨氯地平苯磺酸盐和氨氯地平的其它药学可接受酸加成盐具有作为抗高血压药物和抗局部缺血药物的用途。美国专利5,155,120还公开了氨氯地平和它的药学可接受盐在治疗充血性心脏衰竭中具有用途。氨氯地平苯磺酸盐目前以Norvasc(氨氯地平苯磺酸盐)出售。氨氯地平具有下式 动脉粥样硬化是特征在于动脉内膜中不规则分布脂质沉积的症状，包括冠状，颈动脉和外周动脉。冠状动脉粥样硬化心脏病(下文称作″CHD″)占由于心血管疾病而死亡的全部的53％。CHD占每年全美国心血管健康护理支出的大约一半(大约$500-$600亿)和全球医疗花费的6％。虽然努力减轻继发危险因素例如，特别是，吸烟，肥胖和缺乏锻炼，以及用饮食改变和药物治疗来治疗脂血障碍，但是CHD依然是美国死亡最主要原因。高水平的血胆固醇和血脂是在动脉粥样硬化发生中涉及的症状。公知的是3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)的抑制剂在降低男性血浆胆固醇水平、特别是低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)中是有效的(Brown和Goldstein，New England Journal ofMedicine，1981；305(9)515-517)。现在已经确定降低LDL-C水平提供不犯冠状心脏病的保护作用(参见，例如，The ScandinavianSimvastatin Survival Study Group.4444例冠状心脏病患者胆固醇降低的随机试验斯堪的纳维亚人辛伐他汀存活研究(4S)，Lancet，1994；3441383-1389；和Shepherd J.等，对血胆固醇过多症男性用普伐他汀预防冠状心脏病，New England Journal ofMedicine，1995；3331301-1307).心绞痛是胸部严重收缩性疼痛，经常从心前区辐射到左肩和左臂下部。心绞痛经常是由于心脏局部缺血并且通常是冠状疾病引起的。目前，根据征候对心绞痛的治疗国家与国家之间显著不同。在美国，出现症状的稳定的心绞痛患者经常用外科手术方法或者经皮透照冠状血管成形术(PTCA)治疗。接受PTCA或者设计治疗心绞痛的其它外科手术方法的患者常常发生并发症例如再狭窄。这种再狭窄或者作为血管成形术-招致的创伤的短期扩散响应而出现或者作为植入血管和血管成形术搭桥段中动脉粥样硬化过程中长期进程而发生。根据征候处理心绞痛涉及使用各种各样的药物，经常作为下面几类中的两种或多种的组合β阻滞剂，硝酸盐和钙通道阻滞剂。如果不是全部患者，那么大多数患者还需要使用降脂药物的治疗。TheNational Cholesterol Education Program(NCEP)承认存在冠状动脉疾病的患者是需要对升高的LDL-C进行超常规管理的特定人群。氨氯地平通过降低总的外周抗性而有助于对运动性心绞痛患者预防心肌缺血，或者施用后，它降低速率压力产物(rate pressureproduct)，从而在任何特定水平运动下需要氧。对于血管痉挛心绞痛患者，已经证明氨氯地平阻滞狭窄，因此恢复心肌氧供给。此外，已经证明氨氯地平通过扩张冠状动脉而增加心肌氧供给。高血压经常和高脂血症一起存在，这两者都被认为是发生心脏病的主要危险因素，最后导致不利的心脏病。危险因素的这种聚类可能由于共同的机理。此外，接受高血压治疗的患者一般比接受高脂血治疗的患者更好。因此，接受单一疗法而该疗法治疗这两种症状，对于患者是有利的。冠心病是一种多因素疾病，其中其发生和严重程度受脂质分布，糖尿病的存在以及患者性别的影响。其发生也受吸烟和左心室肥大的影响，后者是高血压继发症。为了有意义地减少冠心病的危险，控制整个风险范围是重要的。例如，高血压介入试验不能证明由于冠心病的心血管死亡率的完全正常化。对有和没有冠状动脉疾病的患者使用胆固醇合成抑制剂治疗减小心血管发病率和死亡率的风险。Framingham心脏学研究，一种本文档来自技高网...

【技术保护点】
含有以下两种成分的药物组合物：（ａ）一种成分包括阿托伐他汀或者其药学可接受盐的颗粒和载体，所述载体包括形成大于５的ｐＨ的碱化试剂；和（ｂ）第二种成分包括氨氯地平或者其药学可接受盐和载体，所述载体不包括形成大于５的ｐＨ的碱化试剂，其中 两种成分混合形成用于固体剂量形式的最终组合物。

【技术特征摘要】
US 2001-7-31 60/309,1331.含有以下两种成分的药物组合物(a)一种成分包括阿托伐他汀或者其药学可接受盐的颗粒和载体，所述载体包括形成大于5的pH的碱化试剂；和(b)第二种成分包括氨氯地平或者其药学可接受盐和载体，所述载体不包括形成大于5的pH的碱化试剂，其中两种成分混合形成用于固体剂量形式的最终组合物。2.根据权利要求1的药物组合物，其中(a)成分是湿粒；(b)成分是干燥粉末成分；并且(a)成分中的碱化试剂是生物利用率调节剂和稳定增强剂。3.根据权利要求1的药物组合物，其中(a)成分中的碱化试剂选自碳酸钙，磷酸二钙和磷酸三钙。4.根据权利要求1的药物组合物，其中(a)成分中阿托伐他汀或者其药学可接受盐与碳酸钙的比例是大约1∶1至大约1∶4w/w。5.根据权利要求1的药物组合物，含有大约0.25％至大约10％氨氯地平或者其药学可接受盐和大约2.5％至大约20％阿托伐他汀或者其药学可接受盐。6.根据权利要求1的药物组合物，含有大约0.5至大约20mg氨氯地平或者其药学可接受盐和大约0.5至大约160mg阿托伐他汀或者其药学可接受盐。7.根据权利要求1的药物组合物，含有氨氯地平苯磺酸盐和阿托伐他汀钙。8.根据权利要求1的药物组合物，含有选自下面的固定组合阿托伐他汀钙，5mg活性和氨氯地平苯磺酸盐，2.5mg活性；阿托伐他汀钙，10mg活性和氨氯地平苯磺酸盐，2.5mg活性；阿托伐他汀钙，20mg活性和氨氯地平苯磺酸盐，2.5mg活性；阿托伐他汀钙，40mg活性和氨氯地平苯磺酸盐，2.5mg活性；阿托伐他汀钙，80mg活性和氨氯地平苯磺酸盐，2.5mg活性；阿托伐他汀钙，5mg活性和氨氯地平苯磺酸盐，5mg活性；阿托伐他汀钙，10mg活性和氨氯地平苯磺酸盐，5mg活性；阿托伐他汀钙，20mg活性和氨氯地平苯磺酸盐，5mg活性；阿托伐他汀钙，40mg活性和氨氯地平苯磺酸盐，5mg活性；阿托伐他汀钙，80mg活性和氨氯地平苯磺酸盐，5mg活性；阿托伐他汀钙，5mg活性和氨氯地平苯磺酸盐，10mg活性；阿托伐他汀钙，10mg活性和氨氯地平苯磺酸盐，10mg活性；阿托伐他汀钙，20mg活性和氨氯地平苯磺酸盐，10mg活性；阿托伐他汀钙，40mg活性和氨氯地平苯磺酸盐，10mg活性；阿托伐他汀钙，80mg活性和氨氯地平苯磺酸盐，10mg活性。9.药物组合物的制备方法，包括[A]阿托伐他汀颗粒化，包括步骤(1)-将表面活性剂溶解于水和加入粘合剂并且水合化；步骤(2)-在制粒设备中混合阿托伐他汀钙，形成大于5的pH的碱化试剂，填料/稀释剂，...

【专利技术属性】
技术研发人员：L阿拉尼，SU克汉，TM麦克奈尔，NAH穆哈迈德，
申请(专利权)人：沃尼尔朗伯有限责任公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]