双酰化GLP‑1衍生物制造技术

本发明专利技术涉及GLP‑1类似物的衍生物，或其药学可接受的盐、酰胺或酯。本发明专利技术还涉及其药学用途，例如在治疗和/或预防所有形式的糖尿病和相关疾病中的药学用途，以及对应的新GLP‑1类似物。该衍生物适合用于口服施用。

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请日为2012年04月12日，申请号为201280028724.6，专利技术名称为“双酰化GLP-1衍生物”的专利技术专利申请的分案申请。本申请根据37 C.F.R. §1.53(c)要求2011年4月13日提交的美国临时专利申请序列号61/474,913的权益，所述申请通过引用整体并入本文。
本专利技术涉及胰高血糖素样肽1 (Glucagon-Like Peptide, GLP-1)类似物的衍生物，更特别地，涉及在肽的K27和另一个K残基上酰化的双酰化GLP-1衍生物及其药学用途。序列表的通过引用并入序列表，名称为\SEQUENCE LISTING\，有568字节，于2012年4月11日创建并通过引用并入本文。
技术介绍
Journal of Medicinal Chemistry (2000), 第43卷, 第9期, 第1664-1669页公开了GLP-1(7-37)的衍生物，包括双酰化的某些衍生物。WO 98/08871 A1公开了多种GLP-1衍生物，包括双酰化的某些衍生物。利拉鲁肽(liraglutide)，一种于2009年由Novo Nordisk A/S上市的每日施用一次的单酰化GLP-1衍生物，也公开于WO 98/08871 A1(实施例37)。WO 99/43706 A1公开了多种单酰化和双酰化的GLP-1衍生物，包括某些K26,37衍生物和某些K27,34衍生物。WO 06/097537 A2公开了多种GLP-1衍生物，包括塞马鲁肽(semaglutide) (实施例4)，是一种由Novo Nordisk A/S开发的每周施用一次的单酰化GLP-1衍生物。Angewandte Chemie International Edition 2008, 第47卷, 第3196-3201页报道了一类4-(对碘苯基)丁酸衍生物的发现和表征，据称其表现出同时与小鼠血清白蛋白(MSA)和人血清白蛋白(HSA)的稳定的非共价结合相互作用。
技术实现思路
本专利技术涉及GLP-1肽衍生物。所述衍生物在位置27取代天然谷氨酸的赖氨酸、以及在另一个赖氨酸残基上被酰化。侧链是白蛋白结合部分。它们包含延长部分，优选选自脂肪二酸，以及具有远端苯氧基的脂肪酸，所有都任选被取代。脂肪酸或脂肪二酸的羧基被酰化到(任选通过接头)GLP-1肽的赖氨酸残基，优选在其ε-氨基处被酰化。与GLP-1(7-37)相比，GLP-1肽可以是具有总数为至多10个氨基酸差异(例如一个或多个添加、一个或多个缺失和/或一个或多个取代)的GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1)类似物。更具体地，本专利技术涉及GLP-1类似物的衍生物，所述类似物包含在对应于GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1)的位置27的位置上的第一K残基；在对应于GLP-1(7-37)的位置T 的位置上的第二K残基，其中T是7-37范围内除了18和27以外的整数；以及与GLP-1(7-37)相比，包含最多10个氨基酸改变；其中所述第一K残基指定为K27，且第二K残基指定为KT；所述衍生物包含分别经由接头连接到K27和KT的两个白蛋白结合部分，其中各个白蛋白结合部分包含选自HOOC-(CH2)x-CO-*和HOOC-C6H4-O-(CH2)y-CO-*的延长部分，其中x是6-16范围内的整数，y是3-17范围内的整数，并且其中接头包含下式化学式5的接头元件：其中k是1-5范围内的整数，n是1-5范围内的整数；或其药学可接受的盐、酰胺或酯。本专利技术也涉及这样的衍生物，其用作药物，尤其是用于治疗和/或预防所有形式的糖尿病和相关疾病，诸如进食障碍、心血管疾病、胃肠道疾病、糖尿病并发症、危急病症(critical illness)和/或多囊卵巢综合征；和/或用于改善脂质参数，改善β细胞功能和/或用于延迟或预防糖尿病进程。本专利技术还涉及新颖GLP-1类似物形式的中间产物，其涉及用于制备本专利技术的某些衍生物。本专利技术的衍生物具有生物活性。此外或备选地，它们具有延长的药代动力学概况。此外或备选地，它们对胃肠道酶的降解具有稳定性。此外或备选地，它们具有高的口服生物利用度。这些性能在下一代GLP-1化合物用于皮下、静脉内和/或尤其是口服施用的开发中是重要的。描述在下文中，希腊字母可用其符号或相应的书写名称代表，例如: α = alpha；β = beta；ε = epsilon；γ = gamma；ω = omega；等。同样，希腊字母μ可用\u\代表，例如μl=ul，或μM=uM。化学式中的星号(*)表示i)结合点，ii)基团，和/或iii)非共享电子。在第一个方面，本专利技术涉及GLP-1类似物的衍生物，所述类似物包含在对应于GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1)的位置27的位置上的第一K残基；在对应于GLP-1(7-37)的位置T 的位置上的第二K残基，其中T是7-37范围内除了18和27以外的整数；以及与GLP-1(7-37)相比，包含最多10个氨基酸改变；其中所述第一K残基指定为K27，且第二K残基指定为KT；所述衍生物包含分别经由接头连接到K27和KT的两个白蛋白结合部分，其中所述白蛋白结合部分包含选自化学式1和化学式2的延长部分：化学式1:化学式2:其中x是6-16范围内的整数，y是3-17范围内的整数，并且接头包含化学式5：化学式5:其中k是1-5范围内的整数，n是1-5范围内的整数；或其药学可接受的盐、酰胺或酯。GLP-1 类似物本文所用的术语“GLP-1类似物”或“GLP-1的类似物”是指作为人胰高血糖素样肽-1 (GLP-1(7-37))变体的肽或化合物，其序列作为SEQ ID NO: 1包括在序列表中。具有SEQ ID NO: 1序列的肽也可称为“天然”GLP-1。在序列表中，SEQ ID NO: 1的第一个氨基酸残基(组氨酸)编号为1。然而，在下文中，根据本领域已建立的习惯，该组氨酸残基编号定为7，并且其后的氨基酸残基也随之编号，结尾是37号甘氨酸。因此，通常，本文所涉及到的GLP-1(7-37)序列的氨基酸残基编号或位置编号是开始于位置7的His和结束于位置37的Gly的序列。本专利技术衍生物的GLP-1类似物可根据以下来描述：i) 在天然GLP-1(7-37)中对应于经改变的氨基酸残基的氨基酸残基编号(即在天然GLP-1中的对应位置)，和ii) 实际改变。以下是合适的类似物命名的非限制性实例。本专利技术衍生物的GLP-1类似物的非限制性实例是改变的类似物，使其包含在对应于GLP-1(7-37)的位置27的位置上的第一赖氨酸残基，以及位置12上的第二赖氨酸残基。该类似物的氨基酸序列否则与天然GLP-1的序列相同，并且该类似物可称为K12,K27-GLP-1(7-37)。该名称表示天然GLP-1的氨基酸序列，其中位置12的苯丙氨酸已被赖氨酸取代，并且位置27的谷氨酸已被赖氨酸取代。当与天然GLP-1(7-37)(SEQ ID NO: 1)相比，构成本专利技术衍生物部分的GLP-1类似物包含最多10个氨基酸改变。换句话说，它是GLP-1(7-37)肽，其中与天然GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 1)相比，多个氨基本文档来自技高网...

【技术保护点】
GLP‑1类似物的衍生物，或其药学可接受的盐、酰胺或酯，所述类似物包含在对应于GLP‑1(7‑37) (SEQ ID NO:1)的位置27的位置的第一K残基；在对应于GLP‑1(7‑37)的位置T的位置的第二K残基，其中T是7‑37范围内除了18和27以外的整数；并且与GLP‑1(7‑37)相比包含最多10个氨基酸改变；其中所述第一K残基指定为K27，并且所述第二K残基指定为KT；所述衍生物包含分别经由接头结合至K27和KT的两个延长部分，其中所述延长部分选自化学式2和化学式1：化学式2:化学式1:其中x是6‑16范围内的整数，并且y是3‑17范围内的整数；并且所述接头包含化学式5：化学式5:其中k是1‑5范围内的整数，并且n是1‑5范围内的整数。

【技术特征摘要】
2011.04.12 EP 11162087.8;2011.04.13 US 61/4749131.GLP-1类似物的衍生物，或其药学可接受的盐、酰胺或酯，所述类似物包含在对应于GLP-1(7-37) (SEQ ID NO:1)的位置27的位置的第一K残基；在对应于GLP-1(7-37)的位置T的位置的第二K残基，其中T是7-37范围内除了18和27以外的整数；并且与GLP-1(7-37)相比包含最多10个氨基酸改变；其中所述第一K残基指定为K27，并且所述第二K残基指定为KT；所述衍生物包含分别经由接头结合至K27和KT的两个延长部分，其中所述延长部分选自化学式2和化学式1：化学式2:化学式1:其中x是6-16范围内的整数，并且y是3-17范围内的整数；并且所述接头包含化学式5：化学式5:其中k是1-5范围内的整数，并且n是1-5范围内的整数。2.权利要求1的衍生物，其中所述接头进一步包含选自化学式6和/或化学式7的Glu二基：化学式6:化学式7:。3.前述权利要求中任一项的衍生物，其中所述接头结合至所述第一或第二K残基的ε氨基。4.前述权利要求中任一项的衍生物，其中T是12、20、22、24、36、或37。5.前述权利要求中任一项的衍生物，其中所述类似物除了所述第一和第二K残基以外不包含K残基。6.前述权利要求中任一项的衍生物，其中x是12。7.前述权利要求中任一项的衍生物，其中y是9或11。8.前述权利要求中任一项的衍生物，其中k是1。9.前述权利要求中任一项的衍生物，其中n是1。10.前述权利要求中任一项的衍生物，其中所述类似物包含式I的GLP-1类似物：式I：其中Xaa7是L-组氨酸、咪唑并丙酰基、α-羟基-组氨酸、D-组氨酸、脱氨基-组氨酸、2-氨基-组氨酸、β-羟基-组氨酸、高组氨酸、Nα-乙酰基-组氨酸、Nα-甲酰基-组氨酸、α-氟甲基-组氨酸、 α-甲基-组氨酸、3-吡啶基丙氨酸、2-吡啶基丙氨酸或4-吡啶基丙氨酸；Xaa8是Ala、Gly、Val、Leu、Ile、Thr、Ser、Lys、Aib、(1-氨基环丙基)甲酸、(1-氨基环丁基)甲酸、(1-氨基环戊基)甲酸、(1-氨基环己基)甲酸、(1-氨基环庚基)甲酸、或(1-...

【专利技术属性】
技术研发人员：B维伊佐雷克，J斯佩茨勒，T克鲁塞，L林德罗斯，J科福德，
申请(专利权)人：诺沃—诺迪斯克有限公司，
类型：发明
国别省市：丹麦;DK