本发明专利技术涉及在温血动物例如人中产生抗血管生成和／或血管通透性降低效果的方法，其中所述温血动物任选地正在进行电离辐射的治疗，特别是治疗癌症，尤其是涉及实体瘤的癌症的方法，该方法包括联合施用ＡＺＤ２１７１与ＺＤ１８３９；包含ＡＺＤ２１７１和ＺＤ１８３９的药物组合物；用于通过疗法治疗人体或动物体的方法中的包含ＡＺＤ２１７１和ＺＤ１８３９的联合产品；包含ＡＺＤ２１７１和ＺＤ１８３９的药盒；ＡＺＤ２１７１和ＺＤ１８３９在制备用于在温血动物例如人中产生抗血管生成和／或血管通透性降低效果的药物中的应用，其中所述温血动物任选地正在进行电离辐射的治疗。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及在温血动物例如人中产生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的方法，其中所述温血动物任选地正在进行电离辐射的治疗，特别是治疗癌症，尤其是涉及实体瘤的癌症的方法，该方法包括联合施用AZD2171与ZD1839；包含AZD2171和ZD1839的药物组合物；用于通过疗法治疗人体或动物体的方法中的包含AZD2171和ZD1839的联合产品；包含AZD2171和ZD1839的药盒；AZD2171和ZD1839在制备用于在温血动物例如人中产生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的药物中的应用，其中所述温血动物任选地正在进行电离辐射的治疗。正常的血管生成在包括胚胎发育、伤口愈合和女性生殖功能的若干成分在内的多个过程中起重要作用。不良或病理性的血管生成与包括糖尿病性视网膜病、牛皮癣、癌症、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、卡波西肉瘤和血管瘤在内的疾病状态有关(Fan等人，1995，TrendsPharmacol.Sci.1657-66；Folkman，1995，Nature Medicine 127-31)。血管通透性的改变被认为在正常和病理性生理过程中均具有作用(Cullinan-Bove等人，1993，Endocrinology 133829-837；Senger等人，1993，Cancer and Metastasis Reviews，12303-324)。业已鉴定了几种具有体外内皮细胞生长促进活性的多肽，包括酸性和碱性成纤维细胞生长因子(aFGF&bFGF)和血管内皮生长因子-A(VEGF)。与FGF的生长因子活性相比，由于受体的表达有限，VEGF的生长因子活性相对地对内皮细胞具有特异性。最近，有证据表明VEGF是正常和病理性两种血管生成(Jakeman等人，1993，Endocrinology，133848-859；Kolch等人，1995，Breast Cancer Research andTreatment，36139-155)和血管通透性(Connolly等人，1989，J.Biol.Chem.26420017-20024)的重要刺激物。通过利用抗体隔离VEGF对VEGF作用的拮抗作用可使肿瘤生长受到抑制(Kim等人，1993，Nature362841-844)。受体酪氨酸激酶(RTK)在使生化信号传输通过细胞的质膜方面具有重要作用。这些跨膜分子特有地包括通过质膜中的一个区段与胞内酪氨酸激酶结构域相连的胞外配体-结合结构域。配体与所述受体的结合刺激了与该受体有关的酪氨酸激酶活性，导致该受体及其它胞内分子上的酪氨酸残基被磷酸化。在酪氨酸磷酸化方面的这些变化启动了一个可导致多种细胞反应的信号级联。迄今，业已根据氨基酸序列同源性定义鉴定了至少19个独特的RTK亚家族。其中一个亚家族目前包括类fms酪氨酸激酶受体Flt-1、含有激酶插入结构域的受体KDR(也被称为Flk-1)和另一种类fms酪氨酸激酶受体Flt-4。在这些相关的RTK中，有2种RTK，即Flt-1和KDR已被证实可与VEGF以高亲和力结合(De Vries等人，1992，Science 255989-991；Terman等人，1992，Biochem.Biophys.Res.Comm.1992，1871579-1586)。VEGF与在异源细胞中表达的这些受体的结合与细胞蛋白质的酪氨酸磷酸化状态的变化以及钙通量的变化有关。VEGF是血管发生和血管生成的关键刺激物。该细胞因子通过诱导内皮细胞增殖、蛋白酶表达和迁移，以及随后细胞形成毛细管的组织化，诱导了血管萌发表型(Keck，P.J.，Hauser，S.D.，Krivi，G.，Sanzo，K.，Warren，T.，Feder，J.，和Connolly，D.T.，Science(WashingtonDC)，2461309-1312，1989；Lamoreaux，W.J.，Fitzgerald，M.E.，Reiner，A.，Hasty，K.A.，和Charles，S.T.，Microvasc.Res.，5529-42，1998；Pepper，M.S.，Montesano，R.，Mandroita，S.J.，Orci，L.和Vassalli，J.D.，Enzyme Protein，49138-162，1996)。此外，VEGF可诱导显著的血管通透性(Dvorak，H.F.，Detmar，M.，Claffey，K.P.，Nagy，J.A.，van de Water，L.，和Senger，D.R.，(Int.Arch.AllergyImmunol.，107233-235，1995；Bates，D.O.，Heald，R.I.，Curry，F.E.和Williams，B.J.Physiol.(Lond.)，533263-272，2001)，促进了病理性血管生成的特征，即形成了具有高的可通透性且不完全的血管网。业已证实，单独活化KDR足以促进所有针对VEGF的主要表型反应，包括内皮细胞增殖、迁移和存活，以及血管通透性的诱导(Meyer，M.，Clauss，M.，Lepple-Wienhues，A.，Waltenberger，J.，Augustin，H.G.，Ziche，M.，Lanz，C.，Büttner，M.，Rziha，H-J.，和Dehio，C.，EMBO J.，18363-374，1999；Zeng，H.，Sanyal，S.和Mukhopadhyay，D.，J.Biol.Chem.，27632714-32719，2001；Gille，H.，Kowalski，J.，Li，B.，LeCouter，J.，Moffat，B，Zioncheck，T.F.，Pelletier，N.和Ferrara，N.，J.Biol.Chem.，2763222-3230，2001)。国际专利申请公开WO 00/47212中描述了是VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉衍生物。在WO 00/47212中描述了这些化合物具有抗VEGF受体酪氨酸激酶(VEGF RTK)的活性。AZD2171是4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉 AZD2171AZD2171是WO 00/47212的实施例240。AZD2171是非常有效的KDR抑制剂，并且还具有一定程度抗Flt-1的活性。在体外重组酶分析中，AZD2171抑制KDR和Flt-1酪氨酸激酶活性的IC50值分别为＜2nM和5nM。据表明，在很多模型中，在每日一次口服给药后，AZD2171引起广谱抗肿瘤活性。WO 00/47212对其专利技术化合物的描述是“可以单独治疗的形式应用，或者除了本专利技术化合物以外还包括一种或多种其它物质和/或治疗。这种联合治疗可通过采用同时、顺序或分开施用该治疗的各独立成分的方式而得以实现”。WO 00/47212接着描述了这种联合治疗的实例，包括手术、放射治疗和许多类型的化疗剂，包括生长因子功能抑制剂。WO 00/47212中没有提出用于治疗包括癌症在内的任何病症的其专利技术的化合物与表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的组合。WO 00/47212中没有提出AZD2171与ZD1839本文档来自技高网...
【技术保护点】
在温血动物例如人中产生抗血管生成和／或血管通透性降低效果的方法，所述方法包括在对所述动物施用有效量的ＺＤ１８３９或其可药用盐之前、之后或同时，施用有效量的ＡＺＤ２１７１或其可药用盐。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】GB 2003-7-10 0316127.01.在温血动物例如人中产生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的方法，所述方法包括在对所述动物施用有效量的ZD1839或其可药用盐之前、之后或同时，施用有效量的AZD2171或其可药用盐。2.在温血动物例如人中产生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的方法，所述方法包括在对所述动物施用有效量的ZD1839或其可药用盐之前、之后或同时，以及在施用有效量的电离辐射之前、之后或同时，施用有效量的AZD2171或其可药用盐。3.在温血动物例如人中治疗癌症的方法，所述方法包括在对所述动物施用有效量的ZD1839或其可药用盐之前、之后或同时，施用有效量的AZD2171或其可药用盐。4.在温血动物例如人中治疗癌症的方法，所述方法包括在对所述动物施用有效量的ZD1839或其可药用盐之前、之后或同时，以及在施用有效量的电离辐射之前、之后或同时，施用有效量的AZD2171或其可药用盐。5.在温血动物例如人中治疗涉及实体瘤的癌症的方法，所述方法包括在对所述动物施用有效量的ZD1839或其可药用盐之前、之后或同时，施用有效量的AZD2171或其可药用盐。6.在温血动物例如人中治疗涉及实体瘤的癌症的方法，所述方法包括在对所述动物施用有效量的ZD1839或其可药用盐...
【专利技术属性】
技术研发人员：SR韦奇，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]
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