本发明专利技术的目的是提供一种沙格雷酯中间体2-((3-甲氧基)苯乙基)苯酚（I）的制备方法。包括以下步骤：1）3-甲氧基苯乙酸（II）、水杨醛（III）、有机碱和乙酸酐，进行perkin反应；2）进一步获得2-（3-甲氧基苯基）-3-（2-乙酰氧基苯基）丙烯酸（IV）；3）化合物IV在喹啉和金属铜存在条件下脱羧以获得3-甲氧基-2′-乙酰氧基二苯乙烯（V）；4）化合物V水解得2-((3-甲氧基)苯乙烯基)苯酚（VI）；5）化合物VI经催化加氢得化合物I。本发明专利技术所公开的技术方案具有操作简单、反应条件温和，无需单独羟基保护与去保护，产品易纯化，合成路线短，原料易得，收率高，成本低等特点，具有工业化应用前景。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药化工
，特别是一种沙格雷酯中间体制备方法。具体而言， 涉及，其化学结构式为
技术介绍
盐酸沙格雷酯(Sarpogrelate Hydrochloride),化学名称 (+/-)-2-( 二甲胺基)-1-{甲基}乙基丁二酸单酯盐酸盐。CAS Registry Number :135159-51-2, 结构式如下此药是日本三菱制药公司开发的5-HT2受体拮抗剂和血小板聚集拮抗剂，1993年首次在日本上市，用于改善慢性动脉闭塞症引起的溃疡、疼痛及冷感等缺血性症状。沙格雷酯中间体2-((3-甲氧基)苯乙基)苯酚作为盐酸沙格雷酯的一种关键中间体，其合成起着至关重要的作用。关于沙格雷酯中间体2-((3-甲氧基)苯乙基)苯酚的合成的专利和文献，最常见的有如下几种wittig 反 M :J- Med. Chem 1990, 33 (6): 1818 1823, J. Med. Chem2006, 49(22) :6607 6613 和中国专利 CN101239920 (A)都是利用 wittig 反应合成 2-((3-甲氧基)苯乙烯基)苯酚，再通过加氢制得中间体沙格雷酯中间体2-((3-甲氧基) 苯乙基)苯酚，具体为3-甲氧基苄氯与三苯基膦反应制成试剂，再经与水杨醛反生反应，催化氢化得到，都不可避免的要先接上昂贵的三苯基膦作为活性基团，从而产生污染大难以除去的副产物三苯基氧膦。尽管专利CN101239920(A)对产生的三苯基氧膦进行了后处理改进，但仍无法避免污染物三苯基氧膦的产生。J. Med. Cheml990, 33 (6) :1818 ~ 1823 路线如下权利要求1.，其特征在于包括以下步骤1)3-甲氧基苯乙酸(II)、7jC 杨醛(III)、有机碱和乙酸酐，按摩尔比1 1 1.2 1 4 2 6混合，加热至110 140°C，反应2 6小时；2)待步骤1)所述反应进行完成后，将反应液倒入冰水中搅拌，析出固体，静置后抽滤， 得到2- (3-甲氧基苯基)-3- (2-乙酰氧基苯基)丙烯酸(W)；3)所述化合物IV在喹啉和金属铜存在条件下，在180 210°C的温度下，经脱羧反应 2 5小时；待脱羧反应完全后，减压蒸去喹啉；加入乙酸乙酯，过滤，用稀盐酸洗涤乙酸乙酯层，分离有机层；用无水硫酸镁进行干燥，减压浓缩得到3-甲氧基-2'-乙酰氧基二苯乙烯(V)；4)向所述化合物▽中加入有机溶剂使其溶解，再加入碱性溶液，室温搅拌4 8小时， 反应完全后，加入盐酸酸化，析出固体，静置、抽滤；滤饼水洗至中性再加入有机溶剂，重结晶得2-((3-甲氧基)苯乙烯基)苯酚(VI);5)向所述化合物 中加入有机溶剂，经5%Pd/C常压催化加氢得沙格雷酯中间体 2-((3-甲氧基)苯乙基)苯酚(I)。2.根据权利要求1所述的，其特征在于步骤1)中，所述有机碱为胺类化合物。3.根据权利要求1所述的，其特征在于所述3-甲氧基苯乙酸(II)、水杨醛(III)、有机碱和乙酸酐的摩尔比为 1 · 1 · 2 · 5 · 4 ο4.根据权利要求1所述的，其特征在于步骤1)中，反应温度为120°C，反应时间为证。5.根据权利要求1所述的，其特征在于步骤3)中，化合物1/铜粉和喹啉的摩尔比为1 2 10 15 35。6.根据权利要求1所述的，其特征在于步骤3)中，反应温度为185-190°C，反应时间为4h。7.根据权利要求1所述的，其特征在于步骤4)中，溶解化合物V的有机溶剂选自甲醇、乙醇及丙酮；所述溶解化合物V的有机溶剂与所述碱性溶液的体积比为1 1 2。8.根据权利要求1所述的，其特征在于步骤4)中，用于重结晶的有机溶剂选自甲醇、乙醇及水。9.根据权利要求1所述的，其特征在于步骤5中，溶解化合物 的有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇及乙醇；反应时间为4 10小时。全文摘要本专利技术的目的是提供一种沙格雷酯中间体2-((3-甲氧基)苯乙基)苯酚(I)的制备方法。包括以下步骤1)3-甲氧基苯乙酸(II)、水杨醛(III)、有机碱和乙酸酐，进行perkin反应；2)进一步获得2-(3-甲氧基苯基)-3-(2-乙酰氧基苯基)丙烯酸(IV)；3)化合物IV在喹啉和金属铜存在条件下脱羧以获得3-甲氧基-2′-乙酰氧基二苯乙烯(V)；4)化合物V水解得2-((3-甲氧基)苯乙烯基)苯酚(VI)；5)化合物VI经催化加氢得化合物I。本专利技术所公开的技术方案具有操作简单、反应条件温和，无需单独羟基保护与去保护，产品易纯化，合成路线短，原料易得，收率高，成本低等特点，具有工业化应用前景。文档编号C07C43/23GK102516043SQ20111041453公开日2012年6月27日 申请日期2011年12月13日 优先权日2011年12月13日专利技术者李明川, 柏子辉, 贺清凯, 赵德, 黄白霞 申请人:北大国际医院集团西南合成制药股份有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：柏子辉，赵德，贺清凯，李明川，黄白霞，
申请(专利权)人：北大国际医院集团西南合成制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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