【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物合成，具体而言，涉及缬沙坦(valsartan，I )新的制备方法，其中 还包括了中间体L-缬氨酰氨(III)和N- [ [2，- (N，-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1，1，- 二 苯基)]-甲基]-L-缬氨酰氨(IV)以及N-(l-氧戊基)-N-[[2，-(N，-三苯甲基-四氮 唑-5-基)-(1，1’ - 二苯基)-4-基]-甲基]-L-缬氨酰氨(V)的制备方法。
【技术保护点】
一种合成缬沙坦的新方法，方法的反应式如下： ＊＊＊ 根据以上反应式，方法包括以下步骤： （１）、以Ｌ－缬氨酸为原料通过酯化得到Ｌ－缬氨酸酯（中间体Ⅱ）：由Ｌ－缬氨酸与二氯亚砜和醇反应制得，反应温度为－２０℃－６５℃，反应时间为３０－８０小时；其中所用二氯亚砜与Ｌ－缬氨酸的摩尔数比值不小于１：１； （２）、步骤（１）所得中间体Ⅱ经过氨化得到Ｌ－缬氨酰氨（中间体Ⅲ）：将溶解在水中的Ｌ－缬氨酸酯盐酸盐（中间体Ⅱ）滴加到含氨摩尔量过量的浓氨水和有机溶剂的混合体系中进行氨解反应，其中Ｌ－缬氨酸酯与浓氨水中所含氨的摩尔比为１：７－３０，反应温度为２０℃－８０℃，反应时间为２－３０小时；反应结束后另用有机溶剂提取产物得中间体Ⅲ； （３）、亲核取代反应：在碱性环境下将步骤（２）所得的中间体Ⅲ与ＢＢＴＴ在有机溶剂中发生缩合反应，制得Ｎ－［［２’－（Ｎ’－三苯甲基－四氮唑－５－基）－（１，１’－二苯基）］－甲基］－Ｌ－缬氨酰氨（中间体Ⅳ）；反应温度在１０℃－７０℃，反应时间１０－４０小时，中间体Ⅲ和ＢＢＴＴ的摩尔比为１－３：１；反应中碱和ＢＢＴＴ的摩尔比为１．５－７：１； （４）、正戊酰化过程...
【技术特征摘要】
一种合成缬沙坦的新方法，方法的反应式如下根据以上反应式，方法包括以下步骤(1)、以L 缬氨酸为原料通过酯化得到L 缬氨酸酯(中间体Ⅱ)由L 缬氨酸与二氯亚砜和醇反应制得，反应温度为 20℃－65℃，反应时间为30－80小时；其中所用二氯亚砜与L 缬氨酸的摩尔数比值不小于11；(2)、步骤(1)所得中间体Ⅱ经过氨化得到L 缬氨酰氨(中间体Ⅲ)将溶解在水中的L 缬氨酸酯盐酸盐(中间体Ⅱ)滴加到含氨摩尔量过量的浓氨水和有机溶剂的混合体系中进行氨解反应，其中L 缬氨酸酯与浓氨水中所含氨的摩尔比为17－30，反应温度为20℃－80℃，反应时间为2－30小时；反应结束后另用有机溶剂提取产物得中间体Ⅲ；(3)、亲核取代反应在碱性环境下将步骤(2)所得的中间体Ⅲ与BBTT在有机溶剂中发生缩合反应，制得N [[2’ (N’ 三苯甲基 四氮唑 5 基) (1，1’ 二苯基)] 甲基] L 缬氨酰氨(中间体Ⅳ)；反应温度在10℃－70℃，反应时间10－40小时，中间体Ⅲ和BBTT的摩尔比为1－3:1；反应中碱和BBTT的摩尔比为1.5－71；(4)、正戊酰化过程将步骤(3)所得中间体Ⅳ与与正戊酰氯在有机碱或无机碱环境下，在有机溶剂中经酰基化反应得到N (1 氧戊基) N [[2’ (N’ 三苯甲基 四氮唑 5 基) (1,1’ 二苯基) 4 基] 甲基] L 缬氨酰氨(中间体Ⅴ)反应温度为 20℃－50℃；反应时间1－20小时；中间体Ⅳ与正戊酰氯的摩尔比为11－5；中间体Ⅳ与缚酸剂用量的摩尔比为11－3；(5)、脱保护水解过程将步骤(4)所得的中间体Ⅴ在酸水溶液中反应，得到N (1 氧戊基) N [[2’ (1H 四氮唑 5 基) (1,1’ 二苯基) 4 基] 甲基] L 缬氨酸(产物Ⅰ即缬沙坦)反应温度25℃－75℃；反应时间10－50小时；中间体Ⅴ与酸水溶液的质量体积比为12－10。265588dest_path_image00...
【专利技术属性】
技术研发人员：王威，任娟，
申请(专利权)人：北大国际医院集团西南合成制药股份有限公司，北大方正集团有限公司，
类型：发明
国别省市：85[中国|重庆]
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