含有氨氯地平和缬沙坦的稳定药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及具有单层片剂形式的稳定药物组合物。所述组合物含有缬沙坦、氨氯地平或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂。根据本发明专利技术的药物组合物可含有氢氯噻嗪作为又一活性成分。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及呈单层片剂形式的含有缬沙坦(valsartan)和氨氯地平(amlodipine)的稳定药物组合物。
技术介绍
专利申请WO2000/02543A描述了用AT1受体拮抗剂(S)-N-(1-羧基-2-甲基丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2′(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]胺(缬沙坦)或其药学上可接受的盐和钙通道阻滞剂(4RS)-2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-6-甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸3-乙基-5-甲酯(氨氯地平)或其药学上可接受的盐对高血压的联合疗法。专利申请WO2007/022113A中描述了呈单剂型的含有缬沙坦和氨氯地平的固定组合。该专利技术涉及在更低剂量的缬沙坦(小于或等于160mg)的情况下呈单层片剂形式或在更高剂量的缬沙坦(大于160mg)的情况下呈双层片剂形式的药物组合物。通过氨氯地平、缬沙坦和药学上可接受的赋形剂的混合物的干法制粒(压实)、之后压制成可被包衣的片剂来制备单层片剂。通过缬沙坦的制粒、氨氯地平的干法或湿法制粒来制备双层片剂；所得颗粒随后被单个地压制成可被包衣的双层片剂。还根据该专利技术制备了含有320mg缬沙坦和5mg氨氯地平的单层片剂，但在这种情况下，与单组分相比未证明生物等效性。基于这一发现，开发了更高强度的缬沙坦的双层片剂(缬沙坦/氨氯地平320/5mg和320/10mg)。申请WO2009/084003A描述了含有氨氯地平和缬沙坦的组合的单层片剂，其与市售双层片剂生物等效，但所制备的片剂含有小于35重量％的缬沙坦，因此含有更高剂量的缬沙坦的片剂过大，这对于患者来说是不方便的。通过将两种活性物质连同药学上可接受的赋形剂一起干法制粒以及随后将所得颗粒压制成单层片剂来制备根据本专利技术的单层片剂。申请WO2003/097045A中描述了含有缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的药物组合物，其中单个活性物质优选彼此分开(成套药盒(kitofparts))。专利申请WO2008002905A描述了呈单层片剂和双层片剂形式的含有缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的药物组合物。通过氨氯地平、缬沙坦、氢氯噻嗪和药学上可接受的赋形剂的混合物的干法制粒(压实)来制备单层片剂，所得颗粒被压制成可被包衣的片剂。从申请WO2007/022113A已知活性物质和药学上可接受的赋形剂的干法制粒不允许制备生物等效于单组分的含有更高剂量的缬沙坦(大于160mg)和氨氯地平的单层片剂。在含有缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的组合物的情况下也预期有类似的问题，该组合物的设计并非专利申请WO2008002905A的目标。已惊讶地发现可制备含有氨氯地平和缬沙坦的组合的单层片剂，其与单组分相比对于所有常用剂量(缬沙坦/氨氯地平160/5mg、160/10mg、320/5mg和320/10mg)来说都是生物等效的，其中更高强度的片剂与市售双层片剂以及从现有技术已知的单层片剂相比具有更低的重量。已进一步发现，通过根据该专利技术的方法制备的含有氨氯地平、缬沙坦和氢氯噻嗪的组合的单层片剂对于所有常用剂量来说也是生物等效的。
技术实现思路
本专利技术提供具有单层片剂形式的药物组合物，其含有缬沙坦、氨氯地平或它们的药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的赋形剂。根据本专利技术的药物组合物任选地含有氢氯噻嗪作为又一活性成分。在优选实施方案中，药物组合物含有缬沙坦、苯磺酸氨氯地平和任选地氢氯噻嗪作为活性成分。片剂中的缬沙坦的量是40mg到320mg，优选80mg、160mg和320mg；氨氯地平的量是1.25mg到20mg，优选2.5mg、5mg和10mg；氢氯噻嗪的量是5mg到50mg，优选12.5mg和25mg。单层片剂中的缬沙坦的量比片剂重量多35重量％，且其优选呈微粉化形式以改善其生物利用度。已选择湿法制粒方法来确保细材料的压实。在氨氯地平的配制方面，必需一方面考虑活性成分本身的稳定性且另一方面考虑最终剂型中的含量均匀性的关键参数。具有单层片剂形式的根据本专利技术的药物组合物含有选自由填料、粘合剂、润滑剂、润湿剂、崩解剂和助流剂组成的组的药学上可接受的赋形剂。合适的填料是微晶纤维素、粉状纤维素、磷酸氢钙、碳酸钙、硅化微晶纤维素、乳糖一水合物、无水乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖醇(lactitol)、果糖、右旋糖酐、蔗糖、碳酸镁、淀粉、预胶化淀粉。合适的粘合剂是羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉、聚甲基丙烯酸酯、明胶、羟丙甲纤维素、聚维酮和微晶纤维素.合适的崩解剂是交聚维酮、交联羧甲纤维素钠、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、波拉克林钾(polacrilinpotassium)。合适的润湿剂是月桂基硫酸钠、聚山梨醇酯。合适的助流剂是滑石、淀粉、胶体二氧化硅。合适的抗粘剂(润滑剂)是硬脂酸镁、硬脂酸、硅酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠、聚乙二醇、氢化植物油、月桂基硫酸钠。根据本专利技术的药剂含有：根据本专利技术的单层片剂任选地具有包衣。在优选实施方案中，单层片剂含有32重量％到54.5重量％范围的填料，如微晶纤维素、粉状纤维素、磷酸氢钙、碳酸钙、硅化微晶纤维素、乳糖一水合物、无水乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖醇、果糖、右旋糖酐、蔗糖、碳酸镁、淀粉、预胶化淀粉。从0.2重量％到2重量％范围内使用的抗粘剂(润滑剂)的组，它可以是硬脂酸镁、硬脂酸、硅酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠、聚乙二醇、氢化植物油、月桂基硫酸钠。在0.1重量％到1重量％范围内使用的助流剂由滑石、淀粉和胶体二氧化硅代表。以2重量％到6重量％的量存在的粘合剂是羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉、聚甲基丙烯酸酯、明胶、羟丙甲纤维素、聚维酮和微晶纤维素。崩解剂选自含有交聚维酮、交联羧甲纤维素钠、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、波拉克林钾的组，其通常以1重量％到8重量％的量使用。本专利技术进一步涉及含有氨氯地平和缬沙坦的单层片剂的制造方法。将缬沙坦连同至少一种药学上可接受的赋形剂一起通过在制粒装置(高剪切混和器)中捏合或借助于流化空气(流化床制粒器)制粒，水被用作润湿剂。一旦实现期望颗粒，即将混合物干燥成1重量％到3重量％的所得粒剂湿度。不使用润湿剂将苯磺酸氨氯地平连同至少一种药学上可接受的赋形剂一起干法制粒–即通过压块而被压制成固体块来制造颗粒，所述固体块随后被压碎并筛分成粉末。另一选择是压实方法，其中在以相反的方向旋转的两个辊之间压制活性物质和赋形剂的混合本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含有氨氯地平和缬沙坦或它们的药学上可接受的盐的单层片剂的制造方法，其特征在于a)借助于水作为润湿剂将缬沙坦或其药学上可接受的盐连同至少一种药学上可接受的赋形剂一起制粒，b)将氨氯地平或其药学上可接受的盐连同至少一种药学上可接受的赋形剂一起干法制粒，c)将所得氨氯地平颗粒与缬沙坦颗粒和至少一种药学上可接受的赋形剂混合，将混合物均质化并将压片掺合物压制成固体块–芯体，和d)所得芯体任选地具有包衣。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.10.08 CZ PV2013-7831.一种含有氨氯地平和缬沙坦或它们的药学上可接受的盐的单层片剂的制造方法，其
特征在于
a)借助于水作为润湿剂将缬沙坦或其药学上可接受的盐连同至少一种药学上可接受
的赋形剂一起制粒，
b)将氨氯地平或其药学上可接受的盐连同至少一种药学上可接受的赋形剂一起干法
制粒，
c)将所得氨氯地平颗粒与缬沙坦颗粒和至少一种药学上可接受的赋形剂混合，将混合
物均质化并将压片掺合物压制成固体块–芯体，和
d)所得芯体任选地具有包衣。
2.根据权利要求1所述的制造方法，其特征在于，用水润湿缬沙坦和根据项目a)所述的
至少一种药学上可接受的赋形剂的混合物并且通过捏合或流化制粒将所得混合物处理成
粒剂。
3.根据权利要求1或2所述的制造方法，其特征在于，根据项目a)所述的至少一种药学
上可接受的赋形剂选自包括填料、粘合剂、润湿剂、崩解剂或其任意组合的组。
4.根据权利要求1所述的制造方法，其特征在于，通过借助于3到12kN/cm的力压块或压
实将氨氯地平和根据项目b)所述的至少一种药学上可接受的赋形剂的干混合物干法制粒。
5.根据权利要求1-4所述的制造方法，其特征在于，根据项目a)所述的至少一种药学上
可接受的赋形剂选自包括填料、崩解剂、助流剂、润滑剂或其任意组合的组。
6.根据权利要求1-5所述的制造方法，其特征在于，将所述氨氯地平颗粒与所述缬沙坦
颗粒和至少一种药学上可接受的赋形剂混合，将混合物均质化并将压片掺合物压制成具有
30N的最低强度的固体块。
7.根据权利要求1-6所述的制造方法，其特征在于，颗粒外部分中的根据项目c)所述的
至少一种药学上可接受的赋形剂选自包括填料、崩解剂、助流剂、润滑剂或其任意组合的
组。
8.根据权利要求1-7所述的制造方法，其特征在于，所述填料选自包括以下的组：微晶
纤维素、粉状纤维素、磷酸氢钙、碳酸钙、硅化微晶纤维素、乳糖...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·萨拉多瓦，L·克伦姆霍尔科瓦，T·瓦里洛瓦，M·普拉辛那，L·库卡科瓦，A·巴尔图纳克，
申请(专利权)人：赞蒂瓦有限合伙公司，
类型：发明
国别省市：捷克;CZ