本发明专利技术公开了一种缬沙坦和氨氯地平复方固体制剂的制备方法。本发明专利技术通过将缬沙坦或其药学上可接受的盐与药用辅料A混合后压制为压紧物；将压紧物粉碎成细粉，再与氨氯地平或其药学上可接受的盐以及药用辅料B混合，制成片剂或胶囊。本发明专利技术对缬沙坦或其药学上可接受的盐经过预处理，使物料具有较好的流动性，同时提高了主药的溶出度，本发明专利技术具有工艺简单、成本低等特点，适合工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种。
技术介绍
开发某些活性成分固定组合的固体剂型具有挑战性。当配制固定组合的固体剂型时，目的是提供方便患者使用的活性成分的组合剂型，其与相同活性成分对应的自由组合具有生物等效性。开发与自由组合生物等效的固定组合剂型具有挑战性是因为待组合药物剂量比例、药代动力学和药物性质会带来多种挑战。例如，缬沙坦的绝对口服利用度只有约25%，较宽的范围为10-35%。缬沙坦还具有依赖于PH的溶解度，其范围从在酸性环境中的微溶到胃肠道的中性环境中的可溶。此外，缬沙坦堆密度很低，粉末的流动性极差，需要添加大量的助流剂才能适合粉末压片。同时，缬沙坦还具有很强的疏水性，压制的片剂不易崩解，导致缬沙坦的溶出度欠佳。苯磺酸氨氯地平微溶于水，绝对生物利用度为64-90%。在固定组合的固体剂型中，缬沙坦和氨氯地平的剂量比为8 1-128 1，两者悬殊的剂量导致氨氯地平的含量均勻度可能不合格。 由于这些复杂的性质导致开发与自由组合生物等效的缬沙坦和氨氯地平固定组合的固体剂型面临挑战。AU20062(^999公开了通过干法造粒的方法制备缬沙坦片，将缬沙坦与微晶纤维素，交联聚维酮，微粉硅胶，硬脂酸镁等混合。通过滚筒挤压，后过筛制得颗粒，再外加物料， 混合后压片。同时该专利也公开了采用流化床造粒的方法制备颗粒装胶囊。US6858288，US6485745公开了缬沙坦氨氯地平或其药学上可接受的盐片剂的制备方法，将缬沙坦，氨氯地平或其药学上可接受的盐与微晶纤维素，交联聚维酮，部分硬脂酸镁混合。采用滚筒挤压，过筛的方法制得颗粒，并和剩余的硬脂酸镁混合，压片。由于粉体的流动性不佳而不适合采用直接压片法进行生产。把物料直接混合后进行胶囊填充时，物料流动性不佳，会导致胶囊的装量差异不合格等问题，也不适合工业化生产。而且，将氨氯地平和缬沙坦一起预处理，可能会导致氨氯地平降解。但是，两种物料的粒径相差悬殊，还会导致混合不均勻，或者在压片或灌装胶囊时导致分层，造成含量均勻度不合格。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服上述不足之处提供一种。本专利技术的目的是通过以下方式实现的一种缬沙坦和氨氯地平复方固体制剂的制备方法，该方法通过将缬沙坦或其药学上可接受的盐与药用辅料A混合后压制为压紧物，其中缬沙坦或其药学上可接受的盐与药用辅料A的重量比范围为1 0. 1 1 2，优选重量比范围为1 0. 1 1 0.6;将压紧物粉碎成细粉，细粉再与氨氯地平或其药学上可接受的盐以及药用辅料B混合，制成固体制剂；其中氨氯地平或其药学上可接受的盐以及药用辅料B的比例范围为1 0.5 1 30，优选重量比范围为1 1 1 10。该方法中药用辅料A可为稀释剂、崩解剂、助流剂、粘合剂或润滑剂或它们的任意组合。药用辅料A最优为稀释剂、助流剂、润滑剂或它们的任意组合，稀释剂、助流剂、润滑剂的重量比优选为30 50 0.5 5 0.25 3，进一步优选30 40 1 4 0. 5 3，最优选38 2 1。该方法中药用辅料B可为稀释剂、崩解剂、助流剂、润湿剂、粘合剂或润滑剂或它们的任意组合。药用辅料B最优为稀释剂、崩解剂、助流剂或润滑剂或它们的任意组合；稀释剂、崩解剂、助流剂、润滑剂的重量比优选为10 50 5 20 1 10 0. 5 5，进一步优选20 30 10 15 1 5 1 3，最优选25 12 3 1. 5。所述的稀释剂优选为甘露醇、淀粉、预胶化淀粉、可溶性淀粉、糊精、微晶纤维素、 糖粉、乳糖、木糖醇或磷酸氢钙；崩解剂优选为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠或低取代羟丙基纤维素；助流剂优选为微粉硅胶；润湿剂优选为水或任意浓度的乙醇溶液；粘合剂优选为淀粉浆、交联聚维酮或其溶液、羟丙基甲基纤维素或其溶液、羧甲基纤维素钠或其溶液或低取代羟丙基纤维素或其溶液，所述的溶液最优选水溶液；润滑剂优选为滑石粉或硬脂酸镁。适用于本专利技术的可药用的添加剂包括但不限于以上辅料或它们的组合，每种添加剂在固体剂型中的量可在本领域常规范围内变化。所述的固体制剂为片剂或胶囊剂。粉碎得到的细粉与氨氯地平或其药学上可接受的盐以及药用辅料B混合后，得到的混合物直接压制成片剂或灌装胶囊，或者将混合物通过湿法制粒或辊压法造粒制得颗粒后压制成片剂或灌装胶囊。所得片剂可包衣或不用包衣。适用于本专利技术的缬沙坦和氨氯地平可通过商业来源购买或者通过已知的方法制备。缬沙坦和氨氯地平可以以其游离形式或任何合适的盐形式用于本专利技术。在本专利技术的优选实施方案中，通过使用苯磺酸氨氯地平向固体剂型提供氨氯地平游离碱。缬沙坦或其药学上可接受的盐与氨氯地平或其药学上可接受的盐的用量比例为 20 640 2. 5 20，优选用量比例为80 160 5 10。所述比例中，缬沙坦是指在给定固体剂型中存在的游离缬沙坦，氨氯地平是指在给定固体剂型中存在的游离氨氯地平。将缬沙坦或其药学上可接受的盐与药用辅料混合，通常在50 300MPa的压力下压制成压紧物，所述的压紧物可通过辊压法、干粉压片法或两种方法结合制得。所使用的设备可以是辊压机、单冲压片机、旋转压片机中的一种或多种。经过本专利技术方法处理过的缬沙坦克服了其流动性不好，疏水性强的缺陷。将本专利技术所述的压紧物粉碎，可通过过筛的方法控制粉末的粒径，获得的粉末能够和氨氯地平粉末通过混合机混合均勻，保证了所制得的固体制剂中氨氯地平含量均勻度合格。所述的细粉90%以上能通过40目筛，优选的所述的细粉90%以上能通过60目筛。 更优选的所述的细粉90%以上能通过80目筛。上述百分比均指重量百分比。与现有技术比较本专利技术的有益效果本专利技术对缬沙坦或其药学上可接受的盐与一定量的辅料混合后经过压制并粉碎成一定大小的预处理步骤，使物料具有较好的流动性， 同时提高了主药的溶出度，本专利技术具有工艺简单、成本低等特点，适合工业化生产。具体实施例方式现在通过参考以下实施例来证明本专利技术的具体实施方案。应当理解，公开这些实施例仅仅用于举例说明本专利技术，而不是以任何方式限制专利技术的范围。实施例180/5MG 片剂使用下表1中给出的成分制备缬沙坦的单层固体剂型。表 权利要求1.一种缬沙坦和氨氯地平复方固体制剂的制备方法，该方法通过将缬沙坦或其药学上可接受的盐与药用辅料A混合后压制为压紧物，其中缬沙坦或其药学上可接受的盐与药用辅料A的重量比范围为1 0. 1 1 2;将压紧物粉碎成细粉，细粉再与氨氯地平或其药学上可接受的盐以及药用辅料B混合，制成固体制剂；其中氨氯地平或其药学上可接受的盐以及药用辅料B的重量比范围为1 0.5 1 30。2.根据权利要求1所述的缬沙坦和氨氯地平复方固体制剂的制备方法，其特征在于该方法中药用辅料A为稀释剂、崩解剂、助流剂、粘合剂、润滑剂或它们的任意组合，药用辅料 B为稀释剂、崩解剂、助流剂、润湿剂、粘合剂、润滑剂或它们的任意组合。3.根据权利要求2所述的固体制剂的制备方法，其特征在于所述的稀释剂为甘露醇、 淀粉、预胶化淀粉、可溶性淀粉、糊精、微晶纤维素、糖粉、乳糖、木糖醇或磷酸氢钙；崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠或低取代羟丙基纤维素；助流剂为微粉硅胶；润湿剂为水或任意浓度的乙醇溶液；粘合剂为淀粉本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种缬沙坦和氨氯地平复方固体制剂的制备方法，该方法通过将缬沙坦或其药学上可接受的盐与药用辅料Ａ混合后压制为压紧物，其中缬沙坦或其药学上可接受的盐与药用辅料Ａ的重量比范围为１∶０．１～１∶２；将压紧物粉碎成细粉，细粉再与氨氯地平或其药学上可接受的盐以及药用辅料Ｂ混合，制成固体制剂；其中氨氯地平或其药学上可接受的盐以及药用辅料Ｂ的重量比范围为１∶０．５～１∶３０。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：陆步实，董萱，周立新，孙磊，杨大龙，卢定强，
申请(专利权)人：江苏省药物研究所有限公司，
类型：发明
国别省市：84
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