制备(Z)‑3‑[[4‑[甲基[2‑(4‑甲基‑1‑哌嗪基)乙酰基]氨基]苯基]氨基]苯基亚甲基)‑氧化吲哚‑6‑羧酸甲酯(尼达尼布,宁特达尼)的方法技术

制备式1的(Z)‑3‑[[4‑[甲基[2‑(4‑甲基‑1‑哌嗪基)乙酰基]氨基]苯基]氨基]苯基亚甲基)‑氧化吲哚‑6‑羧酸甲酯的方法，其特征在于其包括：

Preparation of [[4 3 (Z) [[2 methyl (4 methyl 1 piperazinyl) Yi Xianji] amino] phenyl] amino] phenyl methylene) oxindole 6 carboxylic acid methyl ester (Neda Knibb, Ning Tedani) method

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备(Z)-3-[[4-[甲基[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰基]氨基]苯基]氨基]苯基亚甲基)-氧化吲哚-6-羧酸甲酯(尼达尼布,宁特达尼)的方法
本专利技术涉及合成通用名称为尼达尼布(intedanib)或,宁特达尼(nintedanib)的式1的(Z)-3-[[4-[甲基[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰基]氨基]苯基]氨基]苯基亚甲基)-氧化吲哚-6-羧酸甲酯的方法。尼达尼布是血管内皮生长因子受体(VEGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)和血小板来源的生长因子受体(PDGFR)的联合抑制剂，并用作蛋白质酪氨酸激酶受体的选择性拮抗剂。它被设计成用于治疗特发性肺纤维化(IPF)，与其他活性成分组合还用于治疗某些类型的癌症。尼达尼布与多西紫杉醇的组合被设计成用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)。
技术介绍
专利申请WO0127081首先描述了式1的尼达尼布的制备(反应图式1)。在该合成中，将氧化吲哚-6-羧酸甲酯转化为式Et-2的(E)-1-乙酰基-3-(乙氧基苯基亚甲基)-氧化吲哚-6-羧酸甲酯，收率为61％。化合物Et-2随后与N-(4-氨基苯基)-N,4-二甲基-1-哌嗪乙酰胺反应，接着在不分离中间体的情况下，与哌啶反应，从而产生式1的尼达尼布。未提及该反应步骤的收率。J.Med.Chem.2009,52,4466-4480(反应图式2)出版了对上文提到的尼达尼布1的制备方法的改良。反应图式2其中，首先将氧化吲哚-6-羧酸甲酯转化成式3的1-乙酰基-氧化吲哚-6-羧酸甲酯，收率为73％。接着将中间体3转化为式2的(E)-1-乙酰基-3-(甲氧基苯基亚甲基)-氧化吲哚-6-羧酸甲酯，但未提及收率。随后化合物2与N-(4-氨基苯基)-N,4-二甲基-1-哌嗪乙酰胺反应，接着在不分离中间体的情况下，与哌啶反应，从而产生式1的尼达尼布。该反应步骤的收率为77％。上述合成的一个弱点是第一步中化合物3的收率相对较低。上述合成的一个显著缺点是在最后一步中使用有毒的二甲基甲酰胺作为溶剂，并且使用有毒的哌啶作为碱。适于工业生产的式1的尼达尼布的制备方法描述于专利申请WO2009071523(反应图式3)中。首先将氧化吲哚-6-羧酸甲酯转化为1-氯乙酰基-氧化吲哚-6-羧酸甲酯，收率为93.5％。然后使这种化合物与原苯甲酸三甲酯反应，从而产生(E)-1-氯乙酰基-3-(甲氧基苯基亚甲基)-氧化吲哚-6-羧酸甲酯，收率为91.7％。然后除去氯乙酰基，产生(E)-3-(甲氧基苯基亚甲基)-氧化吲哚-6-羧酸甲酯，收率为94.6％，最后这种化合物与N-(4-氨基苯基)-N,4-二甲基-1-哌嗪乙酰胺反应提供式1的尼达尼布，收率为89％。上述合成的弱点是在第一步中使用昂贵的氯代乙酸酐作为酰化剂。上述合成的一个相当大的缺点是在第三步中形成作为副产物的有毒的氯乙酸甲酯。
技术实现思路
本专利技术提供了制备式1的(Z)-3-[[4-[甲基[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰基]氨基]苯基]氨基]苯基亚甲基)-氧化吲哚-6-羧酸甲酯的方法，包括：a)使氧化吲哚-6-羧酸甲酯与乙酸酐在130-140℃的温度下反应，从而提供的式3的1-乙酰基-氧化吲哚-6-羧酸甲酯b)使式3的1-乙酰基-氧化吲哚-6-羧酸甲酯与原苯甲酸三甲酯和乙酸酐在甲苯存在的情况下反应，从而提供式2的(E)-1-乙酰基-3-(甲氧基苯基亚甲基)-氧化吲哚-6-羧酸甲酯c)使式2的(E)-1-乙酰基-3-(甲氧基苯基亚甲基)-氧化吲哚-6-羧酸酯与N-(4-氨基苯基)-N,4-二甲基-1-哌嗪乙酰胺反应，并随后在不分离中间体的情况下与合适溶剂中的合适碱反应，从而提供式1的(Z)-3-[[4-[甲基[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰基]氨基]苯基]氨基]苯基亚甲基)-氧化吲哚-6-羧酸甲酯，其中使用碱金属氢氧化物或碱金属醇盐作为合适的碱，优选氢氧化钾、叔丁醇钾或乙醇钠。适于这种反应的溶剂是C1至C4脂肪醇、醚、环己烷、甲苯、二甲苯和其混合物。优选地，可以使用来自由甲醇、乙醇、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、二(2-甲氧基乙基)醚以及它们的混合物组成的组的溶剂。具体实施方式本专利技术提供了由氧化吲哚-6-羧酸甲酯制备式1的尼达尼布的方法，其中首先将氧化吲哚-6-羧酸甲酯转化为式3的1-乙酰基-氧化吲哚-6-羧酸甲酯，由化合物3制备式2的(E)-1-乙酰基-3-(甲氧基苯基亚甲基)-氧化吲哚-6-羧酸甲酯，最后将化合物2转化为式1的尼达尼布(反应图式4)。通过用乙酸酐处理氧化吲哚-6-羧酸甲酯，进行式3的1-乙酰基-氧化吲哚-6-羧酸甲酯的制备。已经观察到式3的1-乙酰基-氧化吲哚-6-羧酸甲酯的高收率(87％)。通过用乙酸酐和原苯甲酸三甲酯处理式3的1-乙酰基-氧化吲哚-6-羧酸甲酯，进行化合物2的制备。已经观察到式2的(E)-1-乙酰基-3-(甲氧基苯基亚甲基)-氧化吲哚-6-羧酸甲酯的高收率(83-85％)。通过用N-(4-氨基苯基)-N,4-二甲基-1-哌嗪乙酰胺处理式2的(E)-1-乙酰基-3-(甲氧基苯基亚甲基)-氧化吲哚-6-羧酸甲酯，并随后在不分离中间体的情况下与合适溶剂中的合适碱反应，进行式1的尼达尼布的制备。已经观察到所述反应以令人惊讶的高收率(88-90％)和化学纯度(HPLC纯度99.80-99.86％)提供了期望的式1产物。适合所述反应的碱是碱金属氢氧化物和碱金属醇盐。可以有利地使用氢氧化钾、叔丁醇钾或乙醇钠。适合该反应的溶剂是C1-C4脂肪醇、醚、环己烷、甲苯、二甲苯和其混合物。优选可以使用来自由甲醇、乙醇、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、二(2-甲氧基乙基)醚及其混合物组成的组中的溶剂。进行所述反应的合适温度为50-100℃。本专利技术的尼达尼布的合成方法的优点在于，与J.Med.Chem.2009,52,4466-4480的制备方法(提到尼达尼布的收率为77％，但是未提及其纯度)相比，该反应的收率高且化学纯度高。J.Med.Chem.2009,52,4466-4480的合成的相当大的弱点是，在最后一步中使用有毒的二甲基甲酰胺作为溶剂并且使用有毒的哌啶作为碱。在本专利技术的合成过程中，优选使用技术上更合适的甲醇或乙醇作为溶剂，并且在最后的合成步骤中使用容易获得且环境友好的碱(碱金属氢氧化物，碱金属醇盐)而不是有毒的哌啶。与WO2009071523相比，本专利技术的尼达尼布的合成方法少了一步，同时，它提供了无毒的乙酸甲酯而不是有毒的氯乙酸甲酯作为副产物。由于避免了使用昂贵的氯代乙酸酐作为酰化剂，从经济的观点来看，所述合成也是方便的。实施例在以下条件下对各批次的式1的尼达尼布进行HPLC分析：在254nm下进行UV检测；柱AcquityUPLCBEHC181.7μm；柱长100mm；柱内径2.1mm；温度40℃；流量0.4ml/min；流动相A：磷酸盐缓冲液(1.32g(NH4)2HPO4溶于1000ml水中，用25％氨调至pH8.5±0.05)；流动相B：乙腈；梯度洗脱：开始时和0.8min(分钟)时为83％A+17％B，7min时为55％A+45％B，12min时为30％A+70％B，13min和14mi本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式1的(Z)‑3‑[[4‑[甲基[2‑(4‑甲基‑1‑哌嗪基)乙酰基]氨基]苯基]氨基]苯基亚甲基)‑氧化吲哚‑6‑羧酸甲酯的方法，其特征在于其包括：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.07.29 CZ PV2015-5271.制备式1的(Z)-3-[[4-[甲基[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰基]氨基]苯基]氨基]苯基亚甲基)-氧化吲哚-6-羧酸甲酯的方法，其特征在于其包括：a)使氧化吲哚-6-羧酸甲酯与乙酸酐在130–140℃的温度下反应，从而提供式3的1-乙酰基-氧化吲哚-6-羧酸甲酯，b)使式3的1-乙酰基-氧化吲哚-6-羧酸甲酯与原苯甲酸三甲酯和乙酸酐在甲苯存在的情况下反应，从而提供式2的(E)-1-乙酰基-3-(甲氧基苯基亚甲基)-氧化吲哚-6-...

【专利技术属性】
技术研发人员：L·梅卡，
申请(专利权)人：赞蒂瓦有限合伙公司，
类型：发明
国别省市：捷克,CZ