沙库比曲类衍生物、其药物组合物、制备方法及用途技术

本发明专利技术提供沙库比曲类衍生物、其药物组合物、制备方法及用途，属于药物化合物及其制备领域。本发明专利技术提供的沙库比曲类衍生物包括沙库比曲锂盐、沙库比曲钾盐、沙库比曲镁盐、沙库比曲钙盐、沙库比曲锶盐、沙库比曲锌盐、沙库比曲铁盐、沙库比曲铵盐、沙库比曲二乙胺盐，沙库比曲乙二胺盐、沙库比曲哌嗪盐、沙库比曲N-(2-羟乙基)-吡咯烷盐、沙库比曲胆碱盐、沙库比曲乙醇胺盐、沙库比曲二乙醇胺盐、沙库比曲三乙醇胺盐、沙库比曲氨丁三醇盐、沙库比曲葡甲胺盐、沙库比曲二异丙胺盐、沙库比曲叔丁胺盐、沙库比曲N,N'-双苄基乙撑二胺盐、沙库比曲L-赖氨酸盐、沙库比曲L-精氨酸盐或沙库比曲L-组氨酸盐。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物化合物及其制备领域，具体涉及沙库比曲类衍生物、其晶型、药物组合物、制备方法，以及它们在制备用于预防或治疗慢性心力衰竭和/或高血压药物中的用途。
技术介绍
心力衰竭(HF)是全球发病率和死亡率较高的一类疾病，同时也产生了大量的医疗费用。HF的病理生理学机制包括心室充盈压增加、血管硬度增加、收缩功能异常(部分患者射血分数正常)等。心力衰竭时，交感神经和RAAS过度激活，早期可以代偿性改变心脏供血功能，长期持续兴奋增加心肌的耗氧量，加速心肌死亡。血管紧张素II(AngII)为强效血管收缩剂，是肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)中最重要的活性激素，在心血管疾病中起着主要作用，可发挥直接的升压效应。AngII受体至少存在2种亚型，AT1和AT2，AngII对AT1受体具有高度选择性，比AT2受体高300倍。AngII与AT1受体结合后会激活相应细胞通路，从而表现出AngII的主要作用，如血管收缩、醛固酮分泌、肾小管钠、水重吸收等。AT1受体拮抗剂可抑制AngII介导的血管收缩，以及肾小管钠、水重吸收等作用；并且抑制RAAS对压力感受器的反射调控，对交感神经兴奋具有抑制作用。AT1受体拮抗剂已被广泛应用于高血压的治疗。尿钠肽(NP)对体液平衡起到了重要的作用，NP有3种亚型，A型(ANP)、B型(BNP)和C型(CNP)。当血管血容量超负荷引起心房压力增大时，心房释放ANP，ANP也称为心房尿钠肽。左心室充盈压增加可促使BNP释放，ANP和BNP具有舒张血管和排钠、利尿的作用。CNP主要表达于中枢神经系统、肾脏和血管内皮细胞，具有抗血栓的作用。过量的血浆容量和左心室充盈压可刺激NP的释放增加，心衰患者体内NP水平上调尤为明显。NP的直接血管舒张作用可降低心室前负荷、全身血管阻力和动脉压，NP可通过降低心室前负荷、全身血管阻力和动脉压起到直接的血管舒张作用。另外，NP还能增加肾小球的滤过率，促进钠、水排泄。NP也能减少肾素的释放，降低血浆AngⅡ水平，舒张血管。脑啡肽酶(NEP)是一种金属蛋白酶，表达于体内多个组织，以肾脏表达最多，可催化多种内源肽的降解，如NP、缓激肽、P物质等。所以，NEP抑制剂可增加NP的水平，调节体液平衡。沙库比曲(Sacubitril，又名AHU-377)，化学名为4-{[(2S,4R)-1-([1,1’-联二苯]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊-2-基]氨基本文档来自技高网...

【技术保护点】
沙库比曲盐，其特征在于选自沙库比曲锂盐、沙库比曲钾盐、沙库比曲镁盐、沙库比曲钙盐、沙库比曲锶盐、沙库比曲锌盐、沙库比曲铁盐、沙库比曲铵盐、沙库比曲二乙胺盐，沙库比曲乙二胺盐、沙库比曲哌嗪盐、沙库比曲N‑(2‑羟乙基)‑吡咯烷盐、沙库比曲胆碱盐、沙库比曲乙醇胺盐、沙库比曲二乙醇胺盐、沙库比曲三乙醇胺盐、沙库比曲氨丁三醇盐、沙库比曲葡甲胺盐、沙库比曲二异丙胺盐、沙库比曲叔丁胺盐、沙库比曲N,N'‑双苄基乙撑二胺盐、沙库比曲L‑赖氨酸盐、沙库比曲L‑精氨酸盐或沙库比曲L‑组氨酸盐；优选地，所述沙库比曲盐选自下列式III所示的沙库比曲钾盐(无定形或结晶形式)、式IV所示的沙库比曲镁盐(无定形或结晶形式)、式V所示的沙库比曲叔丁胺盐(无定形或结晶形式)、式VI所示的沙库比曲乙醇胺盐(无定形或结晶形式)、式VII所示的沙库比曲哌嗪盐(无定形或结晶形式)、式VIII所示的沙库比曲钙盐(无定形或结晶形式)、结晶态的式IX所示的沙库比曲三乙醇胺盐或结晶态的式X所示的沙库比曲氨丁三醇盐：

【技术特征摘要】
2014.12.15 CN 2014107705342;2015.02.10 CN 201510061.沙库比曲盐，其特征在于选自沙库比曲锂盐、沙库比曲钾盐、沙库比曲镁盐、沙库比
曲钙盐、沙库比曲锶盐、沙库比曲锌盐、沙库比曲铁盐、沙库比曲铵盐、沙库比曲二乙胺盐，
沙库比曲乙二胺盐、沙库比曲哌嗪盐、沙库比曲N-(2-羟乙基)-吡咯烷盐、沙库比曲胆碱盐、
沙库比曲乙醇胺盐、沙库比曲二乙醇胺盐、沙库比曲三乙醇胺盐、沙库比曲氨丁三醇盐、沙
库比曲葡甲胺盐、沙库比曲二异丙胺盐、沙库比曲叔丁胺盐、沙库比曲N,N'-双苄基乙撑二
胺盐、沙库比曲L-赖氨酸盐、沙库比曲L-精氨酸盐或沙库比曲L-组氨酸盐；
优选地，所述沙库比曲盐选自下列式III所示的沙库比曲钾盐(无定形或结晶形式)、式
IV所示的沙库比曲镁盐(无定形或结晶形式)、式V所示的沙库比曲叔丁胺盐(无定形或结
晶形式)、式VI所示的沙库比曲乙醇胺盐(无定形或结晶形式)、式VII所示的沙库比曲哌
嗪盐(无定形或结晶形式)、式VIII所示的沙库比曲钙盐(无定形或结晶形式)、结晶态的式
IX所示的沙库比曲三乙醇胺盐或结晶态的式X所示的沙库比曲氨丁三醇盐：
2.根据权利要求1所述的沙库比曲盐，其中所述沙库比曲盐为结晶态的，且优选选自下
列晶型：
沙库比曲钾盐晶型A，其使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为6.2°±0.2°、
7.1°±0.2°、11.7°±0.2°、12.4°±0.2°、16.2°±0.2°、20.0°±0.2°、21.5°±0.2°位置对应有特征衍射
峰；或者，
沙库比曲叔丁胺盐晶型A，其使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为
8.0°±0.2°、9.7°±0.2°、12.9°±0.2°、15.5°±0.2°、16.0°±0.2°、17.6°±0.2°、20.1°±0.2°、22.9°±0.2°、
24.4°±0.2°、25.9°±0.2°位置对应有特征衍射峰；或者，
沙库比曲乙醇胺盐晶型A，其使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为
10.4°±0.2°、12.6°±0.2°、17.4°±0.2°、18.8°±0.2°、20.1°±0.2°、20.8°±0.2°、21.6°±0.2°、22.1°±0.2°、
25.3°±0.2°位置对应有特征衍射峰；或者，
沙库比曲哌嗪盐晶型A，其使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为8.0°±0.2°、
8.8°±0.2°、15.9°±0.2°、16.6°±0.2°、17.5°±0.2°、19.3°±0.2°、20.0°±0.2°、23.4°±0.2°、25.7°±0.2°
位置对应有特征衍射峰；或者，
沙库比曲钙盐晶型A，其使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为7.5°±0.2°、
13.1°±0.2°、18.8°±0.2°、19.8°±0.2°、22.7°±0.2°、23.9°±0.2°、27.3°±0.2°位置对应有特征衍射
峰；或者，
沙库比曲三乙醇胺盐晶型A，其使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为
10.5°±0.2°、15.9°±0.2°、18.4°±0.2°、19.2°±0.2°、22.7°±0.2°、23.6±0.2°、26.1°±0.2°位置对应
有特征衍射峰；
沙库比曲氨丁三醇盐的晶型I，其使用Cu-Kα辐射的粉末X-射线衍射图谱在2θ值为
3.4°±0.2°、10.8°±0.2°、13.2°±0.2°、17.1°±0.2°、17.9°±0.2°、18.7°±0.2°、21.9°±0.2°、23.6°±0.2°
的位置对应有特征衍射峰；
或者，所述沙库比曲盐选自下列无定形形式的盐：无定形态的式III所示的沙库比曲钾
盐、无定形态的式IV所示的沙库比曲镁盐或无定形态的式VIII所示的沙库比曲钙盐；
更优选地，
所述沙库比曲钾盐晶型A使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为6.2°±0.2°、
7.1°±0.2°、7.7°±0.2°、11.7°±0.2°、12.4°±0.2°、13.7°±0.2°、15.1°±0.2°、16.2°±0.2°、18.5°±0.2°、
20.0°±0.2°、21.5°±0.2°、26.3°±0.2°位置对应有特征衍射峰；或者，
所述沙库比曲叔丁胺盐晶型A使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为
8.0°±0.2°、9.7°±0.2°、12.9°±0.2°、15.5°±0.2°、16.0°±0.2°、17.6°±0.2°、19.4°±0.2°、20.1°±0.2°、
22.9°±0.2°、23.6°±0.2°、24.4°±0.2°、25.9°±0.2°、27.2°±0.2°、27.9°±0.2°位置对应有特征衍射
峰；或者，
所述沙库比曲乙醇胺盐晶型A使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为
10.4°±0.2°、12.6°±0.2°、15.2°±0.2°、15.7°±0.2°、17.4°±0.2°、18.8°±0.2°、20.1°±0.2°、20.8°±0.2°、
21.6°±0.2°、22.1°±0.2°、25.3°±0.2°、28.7°±0.2°、31.7°±0.2°、38.0°±0.2°位置对应有特征衍射
峰；或者，
所述沙库比曲哌嗪盐晶型A使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为8.0°±0.2°、
8.8°±0.2°、10.9°±0.2°、13.5°±0.2°、15.9°±0.2°、16.6°±0.2°、17.5°±0.2°、19.3°±0.2°、20.0°±0.2°、
23.4°±0.2°、24.2°±0.2°、25.7°±0.2°、29.4±0.2°位置对应有特征衍射峰；或者，
所述沙库比曲钙盐晶型A使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为7.5°±0.2°、
11.4°±0.2°、13.1°±0.2°、15.0°±0.2°、16.4°±0.2°、18.8°±0.2°、19.8°±0.2°、22.7°±0.2°、23.2°±0.2°、
23.9°±0.2°、27.3°±0.2°位置对应有特征衍射峰；或者，
所述沙库比曲三乙醇胺盐晶型A使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为
10.5°±0.2°、15.3°±0.2°、15.9°±0.2°、16.5°±0.2°、18.4°±0.2°、19.2°±0.2°、20.6°±0.2°、22.7°±0.2°、
23.6±0.2°、25.0°±0.2°、26.1°±0.2°位置对应有特征衍射峰；
所述沙库比曲氨丁三醇盐晶型I使用Cu-Kα辐射的粉末X-射线衍射图谱在2θ值为
3.4°±0.2°、10.8°±0.2°、13.2°±0.2°、17.1°±0.2°、17.9°±0.2°、18.7°±0.2°、18.9°±0.2°、19.2°±0.2°、
19.6°±0.2°、21.7°±0.2°、21.9°±0.2°、22.5°±0.2°、22.9°±0.2°、23.6°±0.2°、25.9°±0.2°、28.8°±0.2°
的位置对应有特征衍射峰，例如在以下2θ角位置具有特征衍射峰及相对应的相对强度：
3.根据权利要求1或2所述的沙库比曲盐，其中，
所述沙库比曲钾盐晶型A具有基本上如图1所示的使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射
图谱所代表的特征；
所述沙库比曲叔丁胺盐晶型A具有基本上如图4所示的使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末
衍射图谱所代表的特征；
所述沙库比曲乙醇胺盐晶型A具有基本上如图5所示的使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末
衍射图谱所代表的特征；
所述沙库比曲哌嗪盐晶型A具有基本上如图6所示的使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍
射图谱所代表的特征；或者，
所述沙库比曲钙盐晶型A具有基本上如图7所示的使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射
图谱所代表的特征；
所述沙库比曲三乙醇胺盐晶型A具有基本上如图9所示的使用Cu-Kα辐射的X-射线粉
末衍射图谱所代表的特征；
所述沙库比曲氨丁三醇盐晶型I具有基本上如图10所示的使用Cu-Kα辐射的粉末X-射
线衍射图谱；
所述无定形态沙库比曲钾盐的形态具体为沙库比曲钾盐无定形α，其具有如图2所示的
使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征；或者，
所述无定形态沙库比曲镁盐的形态具体为沙库比曲镁盐无定形α，其具有如图3所示的
使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征；或者，
所述无定形态沙库比曲钙盐的形态具体为沙库比曲钙盐无定形α，其具有如图8所示的
使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征。
4.权利要求1～3中任一项所述的沙库比曲盐的制备方法，其特征在于，
a)所述沙库比曲钾盐、结晶态沙库比曲钾盐或沙库比曲钾盐晶型A的制备方法包括：
(1)将沙库比曲和碱性钾化合物溶解于无水乙醇中，浓缩；(2)将步骤(1)所得的浓缩物溶解于...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈大峰，高炳呻，何永耀，赵永龙，陆崇玉，雷有成，李方群，罗杰，向志祥，王宇，惠帅，唐志勇，
申请(专利权)人：四川海思科制药有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51