一种沙库比曲缬沙坦缓释剂及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种沙库比曲缬沙坦缓释剂，包括：沙库比曲缬沙坦共晶体10wt％～70wt％；亲水凝胶骨架材料10wt％～50wt％；稀释剂0～80wt％；润滑剂0.1wt％～10wt％；上述各组分总含量为100％。本发明专利技术制备的沙库比曲缬沙坦缓释片在体外模拟肠液的释放度研究中，沙库比曲至12小时释放约80％、缬沙坦至8小时释放约80％，两活性成分均缓慢释放，体外试验表现出缓释特征。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物制剂
，尤其涉及一种沙库比曲缬沙坦缓释剂及其制备方法。
技术介绍
沙库比曲缬沙坦共晶体(sacubitril/valsartan，曾用名LCZ696)由瑞士诺华制药公司开发，2015年7月以商品名“Entresto”于美国上市，上市剂型为非防潮包衣的速释片剂。Entresto用于射血分数降低的心力衰竭(heart failure)患者，降低心血管死亡和心衰住院风险。心力衰竭是一种危机生命的心脏疾病，患者心脏无法泵出足够的血液，因而面临着高风险死亡、反复住院治疗及其他症状(如呼吸困难，疲劳，体液潴留)，该病会严重影响患者寿命及生活质量。据统计，在美国有近600万心衰患者，约一半伴有射血分数降低，其中约有220万患者归类为NYHA分级II-IV。Entresto适用人群为心功能分级为II-IV(NYHA class II-IV)的中度至重度心衰患者，该药通常是与其他心衰药物联用，以取代血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂或其他血管紧张素受体阻断剂(ARB)。Entresto是一种首创的双效血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(ARNI)，具有独特的作用模式，能够增强心脏的保护性神经内分泌系统(NP系统，钠尿肽系统)，同时抑制有害系统(RAAS系统，肾素-血管紧张素-醛固酮系统)，被认为能够减少衰竭心脏的应变。LCZ696结合了诺华的高血压药物代文(Diovan，通用名：valsartan，缬沙坦)和实验性药物AHU-377(sacubitril沙库比曲)。AHU377是一种脑啡肽酶抑制剂，可阻断威胁负责降血压的2种多肽的作用机制，valsartan是一种血管紧张素II受体拮抗剂，可改善血管舒张，刺激身体排泄钠和水。Entresto的获批是基于里程碑III期PARADIGM-HF研究的积极顶线数据，这是在心衰患者群体中开展的有史以来规模最大的研究。数据显示，在多个关键终点，Entresto均显著优越于心衰标准治疗药物ACE抑制剂依那普利(enalapril)，数据具有高度统计学显著差异和临床重要性。横跨各治疗组，Entresto从治疗早期便表现出了可持续的
治疗利益：(1)心血管疾病死亡风险降低20％(p＝0.00004)；(2)心脏衰竭住院率降低21％(p＝0.00004)；(3)全因死亡风险降低16％(p＝0.0005)；总体而言，综合衡量心血管死亡或心脏衰竭住院主要终点，风险降低20％(p＝0.0000002)。安全性方面，Entresto表现出了超越常规药物的更高安全性。CN201310154064.2公开了一种沙库比曲缬沙坦共晶体药物组合物及其制备方法，其为非防潮包衣的速释片剂，使用每日两次的给药方式。速释片剂需每日两次或多次给药，因此常会造成漏服现象，一些患者甚至还会擅自改变给药方案，从而达不到预期的治疗目的；而且每日多次给药的给药方式容易产生较大的血药浓度峰谷波动现象，血药浓度峰值时易产生不良反应甚至中毒，血药浓度波谷时很可能低于治疗浓度而不能发挥疗效。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术要解决的技术问题在于提供一种沙库比曲缬沙坦缓释剂及其制备方法，制备的沙库比曲缬沙坦缓释剂中，两种组分均可缓慢释放。本专利技术提供了一种沙库比曲缬沙坦缓释剂，包括：上述各组分总含量为100％。优选的，所述亲水凝胶骨架材料为羟丙基甲基纤维素。优选的，所述羟丙基甲基纤维素为羟丙基甲基纤维素K15M或羟丙基甲基纤维素K100M。优选的，所述沙库比曲缬沙坦共晶体含量为30wt％～65wt％。优选的，所述亲水凝胶骨架材料含量为20wt％～40wt％。优选的，所述稀释剂为乳糖、淀粉、糊精、磷酸钙、磷酸氢钙、微晶纤维素和聚乙二醇中的任意一种或多种。优选的，所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉和二氧化硅中的任意一种或多种。优选的，所述沙库比曲缬沙坦缓释剂还包括包衣。本专利技术还提供了一种上述沙库比曲缬沙坦缓释剂的制备方法，包括：将沙库比曲缬沙坦共晶体、亲水凝胶骨架材料、稀释剂、第一润滑剂混合、干法制粒，然后加入第二润滑剂混合、压片，得到所述沙库比曲缬沙坦缓释剂；所述沙库比曲缬沙坦共晶体，骨架材料，稀释剂，与第一润滑剂和第二润滑剂总量的质量比为(10～70)：(10～50)：(0～80)：(0.1～10)。与现有技术相比，本专利技术提供了一种沙库比曲缬沙坦缓释剂，包括：沙库比曲缬沙坦共晶体10wt％～70wt％；亲水凝胶骨架材料10wt％～50wt％；稀释剂0～80wt％；润滑剂0.1wt％～10wt％；上述各组分总含量为100％。本专利技术制备的沙库比曲缬沙坦缓释片在体外模拟肠液的释放度研究中，沙库比曲至12小时释放约80％、缬沙坦至8小时释放约80％，两活性成分均缓慢释放，体外试验表现出缓释特征。动物体内药代动力学试验结果表明，本专利技术制备的沙库比曲缬沙坦缓释片中各活性成分的Cmax均明显降低、Tmax均明显延长，缓释制剂在体内的药效时间显著延长，制剂缓释特征明显。缓释制剂降低血药浓度峰谷波动，降低毒性和不良反应，维持恒定的治疗血药溶度。药物通过扩散和/或凝胶骨架溶蚀方式释药，骨架最后可以完全溶解，药物全部释放，生物利用度与速释片等效，降低给药次数为每日一次，方便用药，提高患者的顺应性。附图说明图1是本专利技术实施例1制备的沙库比曲缬沙坦缓释剂的释放曲线；图2是本专利技术实施例4制备的沙库比曲缬沙坦缓释剂的释放曲线；图3是本专利技术比较例1制备的沙库比曲缬沙坦缓释剂的释放曲线；图4是本专利技术比较例2制备的沙库比曲缬沙坦缓释剂的释放曲线；图5是市售沙库比曲缬沙坦速释片的药时曲线；图6是本专利技术实施例1制备的沙库比曲缬沙坦缓释剂的药时曲线；图7是本专利技术实施例4制备的沙库比曲缬沙坦缓释剂的药时曲线；图8是本专利技术实施例制备的沙库比曲缬沙坦缓释剂以及市售沙库比曲缬沙坦速释片的血药峰浓度柱形图；图9是本专利技术实施例制备的沙库比曲缬沙坦缓释剂以及市售沙库比曲缬沙坦速释片的血药达峰时间柱形图。具体实施方式本专利技术提供了一种沙库比曲缬沙坦缓释剂，包括：上述各组分总含量为100％。本专利技术制备的沙库比曲缬沙坦缓释片在体外模拟肠液的释放度研究中，沙库比曲至12小时释放约80％、缬沙坦至8小时释放约80％，两活性成分均缓慢释放，体外试验表现出缓释特征。动物体内药代动力学试验结果表明，本专利技术制备的沙库比曲缬沙坦缓释片中各活性成分的Cmax均明显降低、Tmax均明显延长，缓释制剂在体内的药效时间显著延长，制剂缓释特征明显。缓释制剂降低血药浓度峰谷波动，降低毒性和不良反应，维持恒定的治疗血药溶度。药物通过扩散和/或凝胶骨架溶蚀方式释药，骨架最后可以完全溶解，药物全部释放，生物利用度与速释片等效，降低给药次数为每日一次，方便用药，提高患者的顺应性。本专利技术中，所述沙库比曲缬沙坦共晶体的含量优选为10wt％～70wt％，更优选为30wt％～65wt％。所述亲水凝胶骨架材料优选为羟丙基甲基纤维素，更优选为羟丙基甲基纤维素K15M或羟丙基甲基纤维素K100M。所述骨架材料的含量优选为10wt％～50wt％，更优选为20wt％～40wt％。在本专利技术的某些具体实施例中，所述含量为29wt％或36wt％。所述稀释剂优选为乳糖、淀粉、糊精、磷酸钙、磷酸氢钙、微晶纤维素和聚乙二醇中的任意本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种沙库比曲缬沙坦缓释剂，包括：上述各组分总含量为100％。

【技术特征摘要】
1.一种沙库比曲缬沙坦缓释剂，包括：上述各组分总含量为100％。2.根据权利要求1所述的沙库比曲缬沙坦缓释剂，其特征在于，所述亲水凝胶骨架材料为羟丙基甲基纤维素。3.根据权利要求2所述的沙库比曲缬沙坦缓释剂，其特征在于，所述羟丙基甲基纤维素为羟丙基甲基纤维素K15M或羟丙基甲基纤维素K100M。4.根据权利要求1所述的沙库比曲缬沙坦缓释剂，其特征在于，所述沙库比曲缬沙坦共晶体含量为30wt％～65wt％。5.根据权利要求1所述的沙库比曲缬沙坦缓释剂，其特征在于，所述亲水凝胶骨架材料含量为20wt％～40wt％。6.根据权利要求1所述的沙库比曲缬沙坦缓释剂，其特征在于，所述稀释剂为乳糖、淀粉、糊...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈海军，彭佳乐，贺耘，
申请(专利权)人：重庆两江药物研发中心有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆;50