用在内窥镜诊断中的含染料的固体口服组合物制造技术

本文描述了用在诊断性内窥镜检查、优选结肠内窥镜检查中的染料的固体口服组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】用在内窥镜诊断中的含染料的固体口服组合物 描述 内窥镜检查是用于肠胃道的发炎、溃疡、及肿瘤病理的诊断的极重要的诊断技术。 实际上，内窥镜检查允许从腔内观察覆盖肠胃腔的粘膜的保持及发展状态、以及 其表面散布、变形和/或新生物的存在、和/或溃疡。 越来越强大及精密的内窥镜探头已大为改进此技术。所使用的材料的进展也已改 进在照明技术及分辨力方面的性能。 近来，已有常规诊断-治疗方面涉及影像放大及活体染料的改进，用于局部地显 现能增强常规技术的分辨诊断力的对比色。在诊断性内窥镜检查步骤中染料的使用被称为 "色素内窥镜检查（chromoendoscopy) "，特别地可用于辨识显示变性特征的可疑区域。 染色的使用通常地被采用于内窥镜分析的第二部分、在收回内窥镜探头的步骤期 间、及在准确地清洁待检查的粘膜区域之后。目前，通过使用直接插入内视镜探头的作业管 道的导管或毛细管喷洒特定体积的含染料的溶液将染料涂布于粘膜。 染料在细胞表面上的扩散或被活体细胞吸收的程度明显地将具有正常生活力的 细胞与处于高级复制阶段中的那些细胞诸如肿瘤细胞区别开。 通常使用的染料主要地但非排他性地为以下：亚甲蓝、刚果红、靛胭脂、和/或甲 苯胺蓝。 亚甲蓝与甲苯胺蓝被整个肠胃道粘膜均匀地吸收，但是该吸收在发炎环境中被降 低，特别地随着炎症（即，发炎）恶化。由于此特性，这两种染料也可用于确定发炎进程是 否缓解，也可用于区别假息肉与真的息肉。事实上，发炎或恶性/癌前期结肠上皮呈现减 少的细胞质及杯状细胞，在数量上减少或不存在。与当结肠粘膜不受病理过程影响时的更 均匀染色模式形成对比，这些改变造成亚甲蓝的减少的吸取以及蓝色或粉红色光点（未染 色）的或异质地染色（斑染）的粘膜的内窥镜表现。与此概念不同，靛胭脂不被细胞吸收， 而作为增加粘膜结构的可见度及增强正常与异常结肠形态的细节的对比剂而起作用。靛胭 脂因此在长期发炎形式中获得应用，且可用以强调可能含有肿瘤形式的平坦型病变，其用 不使用对比色的常规白光内窥镜检查是难以检测到的。 在染色程序中，将观察到由于涉及涂布染料的挑战，其使用出现若干难以解决的 实际问题。首先，实行内窥镜检查的机构的药房应能制备具有通常地从0. 1%至1%的范围 的染料浓度的溶液；其次应将染料均匀地分配（使用专属喷洒导管）以均匀地覆盖评估的 受试者的粘膜表面。 此外，在数分钟后将经由洗涤及抽吸操作移除过量的喷洒的染料。在结肠内窥镜 检查期间，在染色喷洒程序的每次重复之后过量的染料的移除需要额外的时间。因此该程 序对护理师及医师来说都是费时的并使内窥镜检查步骤的时间表效率难以最大化。该步骤 足够地罕见从而有依赖操作者的倾向，需要专属学习曲线以获得能评估得到的特定染色模 式及其重要性的恰当的专业水平。 对这些精确条件的同时存在的要求促成执行色素内窥镜检查程序的难度。这些难 度造成该程序仅由在肠胃病学专科医院及疗养院中的少数内窥镜单位进行。 此外，已造成其它的问题。在粘膜壁上溶液的常规的局部喷洒可能无法显示潜在 但仍太小而无法检测到的形式，且可能无法显示消化系统的变性过程。 而且，局部喷洒溶液会造成染料的短的表现时间。具体地，在染料的喷洒与观察之 间的时间通常地仅数秒或几分钟，已知该时间段对于允许染料的一致吸收太短而无法提供 良好的对比显色以及达到好的染色效果。这些问题可以使内窥镜师如例如在活组织检查中 难以干涉以得到良好的检测及评估。 此外，每一位实行该程序的内窥镜师的经验是略微主观的，这在内窥镜及相关的 诊断评估的执行中额外地产生问题。就实际难度而言，由操作者的经验及方便性所造成的 主观性会不当地导致结果的巨大变化性。并且内窥镜师的经验起到重要的作用：相较于经 验较少的内窥镜师，较有经验的内窥镜师在根据目前的色素内窥镜检查喷洒染料时可能指 出可疑区域，进一步加重了测试结果的主观性。所使用的设备以及特定患者对诊断评估实 践的接受性也会造成在测试结果中的显著变化性。因此产生了提供进一步改进在诊断性内窥镜检查中染料的使用的简易性及安全 性的需求。为了改进在评估处理区域上的效果，希望改进施用手段以提供均匀且完全的染 料分布。 由以上明显可知，希望获得将增加内窥镜评估的客观性的改进以允许改进的诊断 评估。 特别地，在结肠内窥镜检查（结肠镜检查）的情况下，对提供改进的粘膜染色及改 善诊断性内窥镜评估的效果的需要仍存在。 现已意外地发现，含有至少一种染料以及至少一种生理上可接受的赋形剂的特定 固体组合物，在内窥镜检查之前根据规定的分次时间表口服施用，可提供改进的粘膜染色。 并且，由于增加内窥镜检查的客观性，本文公开的固体组合物还能提供在内窥镜诊断中改 进的检测特征。 因此，本文公开了一种包含至少一种染料以及至少一种生理上可接受的赋形剂的 固体组合物，所述固体组合物包含： a)包含恪点低于90 °C的亲脂性化合物、及任选地两亲化合物（amphiphilic compound)的基质，其中所述至少一种染料被至少部分地并入； b)包含亲水性化合物的外部基质，其中分散有亲脂性基质、以及任选地两亲基 质；c)任选地其它生理上可接受的赋形剂；d)任选地抗胃酸包衣， 所述固体组合物用在内窥镜诊断中，其特征为根据分次时间表对人体口服施用两 个或更多个单位剂量的该固体组合物，在所述分次时间表中，在内窥镜诊断前48小时内对 人体施用总量从100至400mg的所述至少一种染料。例如在内窥镜诊断前24小时内对人 体施用所述至少一种染料。 在替代方案中，基质由熔点低于90°C的亲脂性化合物、及任选地两亲化合物组成， 至少一种染料被至少部分地并入该基质中，且该外部基质由亲水性化合物组成，其中分散 有亲脂性基质、及任选地两亲基质。 在内窥镜检查前48小时内，诸如在内窥镜检查前24小时内施用所述两个或更多 个单位剂量，例如四个、六个或八个单位剂量。根据本公开内容可用的染料可以例如选自刚果红、靛胭脂、亚甲蓝、甲苯胺蓝、或 其混合物；例如染料为亚甲蓝。根据本文的公开内容，亚甲蓝可为无水或水合形式，诸如三水合物形式。然而，根据本公开内容，也可使用其它的生物相容性染料物质，只要其具有不表现 出对其口服系统性施用的障碍的毒性性质。根据本公开内容的"分次时间表"意思是，将在内窥镜检查之前待口服施用的染料 总量分成两个或更多个单位剂量以获得预先规定的施用时间表。剂量分次可降低由于不需 要的异常肠活动而损失染色的可能性。并且剂量分次能利于蓝色染色基质的分散。 如本文所公开的内窥镜诊断涉及胃肠道，诸如结肠（结肠内窥镜检查或结肠镜检 查）。根据解剖学分类将结肠分成四（4)个感兴趣的区域（ROI)，S卩（1)升结肠（AC)、（2) 横结肠（TC)、（3)降结肠（DC)、及（4)直肠乙状结肠（rectosigmoid，RES)。 如本文所公开的，所述至少一种染料的总剂量为例如从50至500mg，诸如从100至 400mg，诸如从100至250mg，并且此外诸如200mg。 如本文所公开的，组合物的单位剂量含有例如以重量计从20至200mg的至少一种 染料。例如所述单位剂量含有以重量计约25mg或约50mg，诸如25mg或50mg的所述至少一 种染料。根据本文公开的实施方本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种固体组合物，包含至少一种染料以及至少一种生理上可接受的赋形剂，所述固体组合物包含：a)包含熔点低于90℃的亲脂性化合物、以及任选地两亲化合物的基质，其中所述至少一种染料被至少部分地并入；b)包含亲水性化合物的外部基质，其中分散有亲脂性基质、以及任选地两亲基质；c)任选地其它生理上可接受的赋形剂；d)任选地抗胃酸包衣，所述固体组合物用于在内窥镜诊断中使用，其特征为根据分次时间表对人体口服施用其的多于两个单位剂量，在所述分次时间表中，在内窥镜诊断前48小时内对所述人体施用总量为50至500mg、优选地100至400mg的所述至少一种染料。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：卢吉·摩洛，亚历山德罗·雷皮奇，
申请(专利权)人：科斯莫科技有限公司，
类型：发明
国别省市：爱尔兰;IE