一种提高稳定性的药物组合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及药物制剂技术领域，特别涉及一种含有化合物A的提高稳定性的药物组合物，所述药物组合物的总杂控制在≤1.3％，提高了药物组合物的稳定性和用药安全性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物制剂
，特别涉及一种含有化合物A的提高稳定性的药物组合物及其制备方法和用途。
技术介绍
血管紧张素II是引起血管收缩的激素，能导致高血压和心脏劳损。该激素与靶细胞表面上的特异性受体相互作用。目前已经鉴别出血管紧张素II的两种受体亚型，例如AT1和AT2。近年来，人们付出了巨大的努力鉴定与AT1受体结合的物质。血管紧张素受体阻断剂(ARB，血管紧张素II拮抗剂)阻止血管紧张素II与其在血管壁上的受体结合，从而降低血压。由于对AT1受体的抑制，所以此类拮抗剂能够用作抗高血压剂，或者用于治疗充血性心衰以及其它适应症。中性内肽酶(EC 3.4.24.11；脑啡肽酶；肾胰岛素残基溶酶；NEP)为含锌的金属蛋白酶，它能够裂解多种疏水残基的氨基端上的肽底物[参见Pharmacol Rev，第45卷，87页(1993)]。该酶的底物包括但不限于心房钠尿肽(ANP，也称为ANF)、脑钠肽(BNP)、甲硫氨酸脑啡肽和亮氨酸脑啡肽、缓激肽、神经激肽A、内皮缩血管肽-1和P物质。ANP为强有力的血管舒张剂和促尿钠排泄剂[参见J Hypertens，第19卷，1923页(2001)]。向正常受试者输注ANP导致尿钠排泄和利尿的可重现的显著的增加，包括钠排泄分数、尿的流速和肾小球滤过率的增加[参见J Clin Pharmacol，第27卷，927页(1987)]。然而，ANP具有较短的循环半衰期，并且已证明肾脏皮质膜中的NEP是能够降解该肽的重要的酶[参见Peptides，第9卷，173页(1988)]。所以，NEP抑制剂(中性内肽酶抑制剂，NEPi)将会增加ANP的血浆水平，因而预期其能诱导促尿钠排泄和利尿作用。所以，物质，诸如血管紧张素受体阻断剂和中性内肽酶抑制剂，可用于控制高血压。原发性高血压为多基因疾病，靠单一治疗无法充分地控制。2000年，在经济发达国家约33300万成人、美国约6500万(三分之一的成人)患有高血压[参见Lancet，第365卷，第217页(2005)以及Hypertension，第44卷，第398页(2004)]。长期和不受控制的高血压血管疾病最终将导致靶器官(例如心脏和肾脏)的病理性改变。持续的高血压也能够导致中风的发病率增加。双重作用的复合物或组合、特别是具有不同作用机制的两种活性剂的超分子复合体、或连接的前药、或特别是具有不同作用机制的称为血管紧张素受体拮抗剂和中性内肽酶抑制剂的两种活性剂的超分子复合体，已经公开于2005年11月9日提交的美国专利申请60/735,093；在2005年11月10日提交的60/735,541；2006年4月4日提交的60/789,332；和2006年8月11日提交的60/822,086和国际公开WO2007056546A1中，其全部引入本文作为参考。所述超分子复合体可用于治疗患有各种心血管和/或肾脏疾病的患者。所述一种特别有用的活性成分是超分子复合体为下式化合物A，，也称为“超分子复合体”。另一现有技术WO2009061713A1公开了包含所述超分子复合体化合物A的药物组合物的固体口服剂型、尤其是片剂能由直接压缩方法或压制方法如滚压而制备。避免将活性成分暴露于水、过热和/或高剪力下双重作用复合物的无定形增加和/或其组分的分离。然后，经实验发现，该制备工艺仍难有效控制药物组合物杂质的产生，不利于药物使用的安全性把控。
技术实现思路
鉴于现有技术存在的技术问题，本专利技术的目的是提供一种提高稳定性的药物组合物，所述药物组合物优选为口服固体制剂，通过化合物A与赋形剂混合，进一步制成优选为片剂或者胶囊等剂型制剂。本专利技术所述药物组合物的活性成分(原料或者称为原料药)为下式化合物A，也称为“超分子复合体”，结构式如下：以及一种以上药学上可接受的赋形剂，其中，所述药物组合物的总杂控制在≤1.3％，总杂指相对于化合物A重量的百分含量。优选控制在≤1.0％，更优选为≤0.5％。所述药物组合物的总杂控制在≤1.3％、≤1.0％或者≤0.5％可以通过进一步控制赋形剂组成和用量，以及优化制剂制备工艺，或者是提纯活性成分原料药并结合优化制剂方案得到。具体地，所述赋形剂(或称为辅料)是指可药用惰性成分，用于制备固体口服剂型。赋形剂包括粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、填充剂和稀释剂等中的一种或者两种以上的混合物。所述可药用粘合剂的实例包括但不限于淀粉；纤维素及其衍生物，例如微晶纤维素，羟丙纤维素(特别是低取代的羟丙纤维素，例如以重量计羟丙基含量为5至16％且Mw为80 000至1 150 000)；羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素；蔗糖；葡萄糖；玉米糖浆；多糖；以及明胶，最优选纤维素如羟丙纤维素，特别是低取代的羟丙纤维素。粘合剂可以以组合物重量(在任选的包衣之前)的约1至约60％的浓度存在；例如，5％至约40％，特别是10％至约40％。所述可药用崩解剂的实例包括但不限于淀粉；粘土；纤维素；交联聚合物：交联的羧甲基纤维素钠或交联羧甲基纤维素钠，交联羧甲基纤维素钙；大豆多糖；和瓜尔胶，更优选交联聚乙烯吡咯烷酮或交聚维酮。这些崩解剂可以以组合物重量(在任选的包衣之前)的约0％至约65％的浓度存在，优选约1％至约40％(例如，约0.05％至约10％)。所述可药用填充剂和可药用稀释剂的实例包括但不限于糖粉、可压缩糖、葡萄糖结合剂、糊精、葡萄糖、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、山梨醇和蔗糖，特别是微晶纤维素。填充剂可以以组合物重量(在任选的包衣之前)的约4％至约60％的浓度存在，优选约20％至约40％。所述可药用润滑剂和可药用助流剂的实例包括但不限于胶态二氧化硅、三硅酸镁、淀粉、滑石粉、正磷酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸钙、碳酸镁、氧化镁、聚乙二醇、粉状纤维素、山嵛酸甘油酯、硬脂酸、氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯和硬脂酰醇富马酸钠。助流剂可以以组合物重量(在任选的包衣之前)0％至10％、如多至2％、例如大约0.1％的浓度存在。本专利技术药物组合物优选制备成固体口服剂型，可以是片剂的形式，此时该固体口服剂型裹有一层包衣，一般为糖、紫胶或完全是本领域中常用的其他薄膜包衣，如欧巴代等。可以使用本领域中应用的各种已知包衣方法，例如在流化床中喷涂，或应用浸没、喷涂包衣法。所述药物组合物的总杂控制在≤1.3％、≤1.0％或者≤0.5％还可以进一步通过优化制剂制备工艺实现，优选干法压片法，包括但不限于干法制粒压片，粉末直压等干法压片的制备工艺。所述干法制粒压片的制备工艺优选如下，但可以根据实际需要做适应性调整。一种优化的干法制粒压片制备化合物A药物组合物的方法，所述方法包含如下步骤：1)、将药学上可接受的赋形剂通过40目筛进行筛分，得到混合物；2)、将上述混合物和活性成分放入料斗混合机中混合，过40目筛；3)、用压片机压大片后切碎，过40目筛；4)、用压片机压制所述规格的片剂，然后包衣。所述粉末直压的制备工艺优选如下，但可以根据实际需要做适应性调整。一种优化的制备适合粉末直压化合物A药物组合物的方法，所述方法包含如下步骤：1)、将原料药、辅料过40目筛，并按处方量进行称量备料；2)、取处方量粘合剂、崩解剂与1/2处方量填充剂混合均匀得混粉a；3)、取处方量原料药、助流剂、填充剂混本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种提高稳定性的药物组合物，所述药物组合物的活性成分为下式化合物A：以及一种以上药学上可接受的赋形剂，其特征在于，其中，所述药物组合物的总杂控制在≤1.3％。

【技术特征摘要】
2015.07.11 CN 20151040769981.一种提高稳定性的药物组合物，所述药物组合物的活性成分为下式化合物A：以及一种以上药学上可接受的赋形剂，其特征在于，其中，所述药物组合物的总杂控制在≤1.3％。2.根据权利要求1所述的一种提高稳定性的药物组合物，其特征在于，其中，所述药物组合物的总杂控制在≤1.0％，更优选为0.5％。3.根据权利要求1所述的一种提高稳定性的药物组合物，其特征在于，所述赋形剂包括粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、填充剂和稀释剂中的一种或者两种以上的混合物。4.根据权利要求3所述的一种提高稳定性的药物组合物，其特征在于，所述可药用粘合剂包括：淀粉，纤维素及其衍生物，羟丙纤维素，优选低取代的羟丙纤维素，羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素，蔗糖，葡萄糖，玉米糖浆，多糖，以及明胶；粘合剂可以以组合物重量(在任选的包衣之前)的约1至约60％的浓度存在，优选5％至约40％，特别优选10％至约40％。5.根据权利要求3所述的一种提高稳定性的药物组合物，其特征在于，所述崩解剂包括淀粉；粘土；纤维素；交联聚合物：交联的羧甲基纤维素钠或交联羧甲基纤维素钠，交联羧甲基纤维素钙；大豆多糖；和瓜尔胶，更优选交联聚乙烯吡咯烷酮或交聚维酮；崩解剂可以以组合物重量(在任选的包衣之前)的约0％至约65％的浓度存在，优选约1％至约40％。6.根据权利要求3所述的一种提高稳定性的药物组合物，其特征在于，所述填充剂和稀释剂包括糖粉、可压缩糖、葡萄糖结合剂、糊精、葡萄糖、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、山梨醇和蔗糖，特别是微晶纤维素；填充剂可以以组合物重量(在任选的包衣之前)的约4％至约60％的浓度存在，优选约20％至约40％。7.根据权利要求3所述的一种提高稳定性的药物组合物，其特征在于，所述润滑剂和助流剂的实例包括胶态二氧化硅、三硅酸镁、淀粉、滑石粉、正磷酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸钙、碳酸镁、氧化镁、聚乙二醇、粉状纤维素、山嵛酸甘油酯、硬脂酸、...

【专利技术属性】
技术研发人员：叶冠豪，许文杰，植建琼，邓运，
申请(专利权)人：凌莉，
类型：发明
国别省市：广东;44