本发明专利技术公开了一种阿掏比克酸即Artalbic acid的O‑(三唑基)乙基与O‑(1H‑四氮唑基)乙基衍生物的组合物在抗心衰药物中的应用，本发明专利技术涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及阿掏比克酸即Artalbic acid的O‑(三唑基)乙基与O‑(1H‑四氮唑基)乙基衍生物的组合物及其在制备抗心衰药物上的用途。本发明专利技术公开了一种阿掏比克酸即Artalbic acid的O‑(三唑基)乙基与O‑(1H‑四氮唑基)乙基衍生物的组合物及其制备方法。药理学实验表明，本发明专利技术的阿掏比克酸即Artalbic acid的O‑(三唑基)乙基与O‑(1H‑四氮唑基)乙基衍生物的组合物具有抗心衰作用，具有开发抗心衰药物的价值。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及组合物、制备方法及其用途。
技术介绍
心衰(hear failure，HF)是指心脏功能异常导致心脏泵血量不能满足组织代谢需要的一种病理生理状态。病因是心脏负荷过重、心肌本身舒张受限，及任何原因导致的初始心肌损伤；而感染、贫血、妊娠、分娩、心律紊乱、肺栓塞、甲亢、糖尿病、抑制心脏药诱发加重HF。发病机理过去认为HF发生发展的机制是血流动力学异常；20世纪80年代后期认识到神经-内分泌激素的激活起重要作用(交感↑NE↑RAS↑等激活)；90年代以后逐渐明确了“心肌重塑”(remodelling)是导致心衰的发生发展的基本机制。心衰又分为急性心衰和慢性心衰。目前对于心衰的治疗，临床上没有特效药物，大部分药物在缓解心衰症状的同时具有不可避免的毒副作用，从天然产物中寻找化合物或先导化合物并进行结构修饰获得其衍生物，从而得到高效低毒的潜在药物最有重要价值。本专利技术涉及的化合物I是一个2011年发表(Antonella Maggio et al.,2011.Artalbic acid,a sesquiterpene with an unusual skeleton from Artemisia alba(Asteraceae)from Sicily.Tetrahedron Letters,52(2011)4543–4545)的化合物，我们对化合物I进行了结构修饰，获得了两个新的衍生物即化合物III和化合物IV，并用化合物III和化合物IV制备了组合物并对该组合物抗抗心衰活性进行了评价，其具有抗心衰活性。
技术实现思路
本专利技术公开了一个新的组合物，该组合物由化合物III和化合物IV组成，该组合物中化合物III和化合物IV的质量百分数分别为65％和35％。本专利技术公开的组合物可以制成药学上可接受的盐或药学上可接受的载体。药效学实验表明，本专利技术的组合物具有较好的抗心衰作用。本专利技术的药学上可接受的盐具有同样的药效。以下通过实施例对本专利技术作进一步详细的说明，但本专利技术的保护范围不受具体实施例的任何限制，而是由权利要求加以限定。具体实施方式实施例1化合物Artalbic acid的制备化合物Artalbic acid(I)的制备方法参照Antonella Maggio等人发表的文献 (Antonella Maggio et al.,2011.Artalbic acid,a sesquiterpene with an unusual skeleton from Artemisia alba(Asteraceae)from Sicily.Tetrahedron Letters,52(2011)4543–4545)的方法。实施例2Artalbic acid的O-溴乙基衍生物(II)的合成将化合物I(266mg，1.00mmol)溶于10mL苯，向溶液中加入四丁基溴化铵(TBAB)(0.08g)，1,2-二溴乙烷(3.760g，20.00mmol)和6mL的50％氢氧化钠溶液。混合物在40摄氏度搅拌16h。16h之后将反应液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取两次，合并有机相溶液。然后对有机相溶液依次用水和饱和食盐水洗涤5次，再用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩去除溶剂得到产物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化(流动相为：石油醚/丙酮＝100:1.0，v/v)，收集棕色集中洗脱带并挥去溶剂即得到化合物II的棕色粉末(272mg，73％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.41(s,1H),6.06(s,1H),5.76(s,1H),4.99(s,1H),4.71(s,1H),4.56(s,1H),3.86(s,2H),3.54(s,2H),2.65(s,1H),2.43(s,2H),2.33(s,2H),2.10(s,1H),1.64(s,3H),1.54(s,1H),1.44(s,2H),0.95(s,3H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ201.95(s),175.93(s),149.13(s),148.15(s),117.05(s),109.43(s),81.86(s),70.27(s),57.68(s),41.26(s),39.07(s),38.86(s),35.69(s),33.36(s),30.72(s),20.44(s),18.42(s).HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C17H26BrO4:373.1014；found 373.1017.实施例3Artalbic acid的O-(三唑基)乙基衍生物(III)的合成将化合物II(187mg，0.5mmol)溶于25mL乙腈当中，向其中加入无水碳酸钾(345mg，2.5mmol)，碘化钾(84mg，0.5mmol)和1,2,3-三氮唑(2760mg，40mmol)，混合物加热回流3h。反应结束后将反应液倒入冰水中，用等量二氯甲烷萃取三次，合并有机相。依次用水和饱和食盐水洗涤合并之后的有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂得到产物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化(流动相为：石油醚/丙酮＝100:1.0，v/v)，收集淡黄色集中洗脱带即得到化合物III的淡黄色胶状固体(124.5mg,69％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ16.23(s,1H),7.99(d,J＝29.4Hz,2H),6.11(s,1H),5.82(s,1H),4.76(d,J＝17.3Hz,2H),4.62(s,1H),4.24(s,1H),4.18(s,1H),3.84(s,2H),2.70(s,1H),2.52(d,J＝16.3Hz,4H),2.02(s,1H),1.69(s,3H),1.62(s,2H),1.51(s,1H),1.02(s,3H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ201.95(s),175.95(s),149.17(s),148.18(s),136.99(s),120.76(s),117.09(s),109.44(s),81.89(s),65.54(s),57.72(s),46.43(s),41.30(s),39.08(s),38.89(s),35.71(s),30.77(s),20.46(s),18.43(s).HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C19H28N3O4:362.2080；found:362.2085。实施例4Artalbic acid的O-(1H-四氮唑基)乙基衍生物的合成将化合物II(187mg，0.5mmol)溶于20mL乙腈当中，向其中加入无水碳酸钾(345mg，2.5mmol)，碘化钾(84mg，0.5mmol)和1H-四氮唑(1401mg，20mmol)，混合物加热回流5h。反应结束后将反应液倒入冰水中，用等量二氯甲烷萃取三次，合并有机相。依次用水和饱和食盐水洗涤合并之后的有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂得到产物粗品。因为互变异构作用，在反应条件下会生成1H-四氮唑基和2H-四氮唑基两种取代产物。产物粗品用硅胶柱层析纯化(流动相为：石油醚/丙酮＝100:1.5，v/v)，收集黄色本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种组合物，其特征为该组合物由化合物III和化合物IV组成，该组合物中化合物III和化合物IV的质量百分数分别为65％和35％，
【技术特征摘要】
1.一种组合物，其特征为该组合物由化合物III和化合物IV组成，该组合物中化合物III和化合物IV的质量百分数分别为65％和35％，2.如权利要求1所述的组合物的制备方法，其特征为：将化合物III的粉末和化合物IV的粉末按照质量百分数分别为65％和35％充分混合。3.如权利要求1所述的一种组合物在抗心衰药物中的应用。4.如权利要求3所述的组合物在抗心衰药物中的应用，其特征在于：所述心衰为急性心衰。5.如权利要求4所述的组合物在抗心衰药物中的应用，其特征在于：所述组合物可以增加急性心衰的心脏做功。6....
【专利技术属性】
技术研发人员：丁秋菊，
申请(专利权)人：南京海澳斯生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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