本发明专利技术公开了Artalbic acid衍生物的组合物用于制备抗红细胞低下性贫血药物。即一种Artalbic acid的O‑(苯并咪唑基)乙基与O‑(二羟乙胺基)乙基衍生物的组合物在抗红细胞低下性贫血药物中的应用，本发明专利技术涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及衍生物的组合物、制备方法及其在制备抗红细胞低下性贫血药物上的用途。本发明专利技术公开了一种Artalbic acid的O‑(苯并咪唑基)乙基与O‑(二羟乙胺基)乙基衍生物的组合物及其制备方法。药理学实验表明，本发明专利技术的衍生物的组合物具有抗红细胞低下性贫血的作用，具有开发抗红细胞低下性贫血药物的价值。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及组合物、制备方法及其用途。
技术介绍
基于不同的临床特点，贫血有不同的分类。如：按贫血进展速度分急、慢性贫血；按骨髓红系增生情况分增生性贫血(如溶血性贫血、缺铁性贫血、巨幼细胞贫血等)和增生低下性贫血(如再生障碍性贫血)。临床上常从贫血发病机制和病因的分类：1.红细胞生成减少性贫血造血细胞、骨髓造血微环境和造血原料的异常影响红细胞生成，可形成红细胞生成减少性贫血。(1)造血干祖细胞异常所致贫血1)再生障碍性贫血(AA)AA是一种骨髓造血功能衰竭症，与原发和继发的造血干祖细胞损害有关。部分全血细胞减少症的发病机制与B细胞产生抗骨髓细胞自身抗体，进而破坏或抑制骨髓造血细胞有关。2)纯红细胞再生障碍贫血(PRCA)PRCA是指骨髓红系造血干祖细胞受到损害，进而引起贫血。依据病因，该病可分为先天性和后天性两类。先天性PRCA即Diamond-Blackfan综合征，系遗传所致；后天性PRCA包括原发、继发两类。有学者发现部分原发性PRCA患者血清中有自身EPO或幼红细胞抗体。继发性PRCA主要有药物相关型、感染相关型(细菌和病毒，如微小病毒B19、肝炎病毒等)、自身免疫病相关型、淋巴细胞增殖性疾病相关型(如胸腺瘤、淋巴瘤、浆细胞病和淋巴细胞白血病等)以及急性再生障碍危象等。3)先天性红细胞生成异常性贫血(CDA)CDA是一类遗传性红系干祖细胞良性克隆异常所致的、以红系无效造血和形态异常为特征的难治性贫血。根据遗传方式，该病可分为常染色体隐陛遗传型和显性遗传型。4)造血系统恶性克隆性疾病这些疾病造血干祖细胞发生了质的异常，包括骨髓增生异常综合征及各类造血系统肿瘤性疾病如白血病等。前者因为病态造血，高增生，高凋亡，出现原位溶血；后者肿瘤性增生、低凋亡和低分化，造血调节也受到影响，从而使正常成熟红细胞减少而发生贫血。(2)造血微环境异常所致贫血造血微环境包括骨髓基质，基质细胞和细胞因子。1)骨髓基质和基质细胞受损所致贫血骨髓坏死、骨髓纤维化、骨髓硬化症、大理石病、各种髓外肿瘤性疾病的骨髓转移以及各种感染或非感染性骨髓炎，均可因损伤骨髓基质和基质细胞，造血微环境发生异常而影响血细胞生成。2)造血调节因子水平异常所致贫血干细胞因子(SCF)、白细胞介素(IL)、粒-单系集落刺激因子(GM-CSF)、粒系集落刺激因子(G-CSF)、红细胞生成素(EPO)、血小板生成素(TPO)、血小板生长因子(TGF)、肿瘤坏死因子(TNF)和干扰素(IFN)等均具有正负调控造血作用。肾功能不全、肝病和垂体或甲状腺功能低下等时产生EPO不足；肿瘤性疾病或某些病毒感染会诱导机体产生较多的造血负调控因子如TNF、IFN、炎症因子等，均可导致慢性病性贫血(ACD)。(3)造血原料不足或利用障碍所致贫血造血原料是指造血细胞增殖、分化、代谢所必需的物质，如蛋白质、脂类、维生素(叶酸、维生素B12等)、微量元素(铁、铜、锌等)等。任一种造血原料不足或利用障碍都可能导致红细胞生成减少。1)叶酸或维生素B12缺乏或利用障碍所致贫血由于各种生理或病理因素导致机体叶酸或维生素B12绝对或相对缺乏或利用障碍可引起的巨幼细胞贫血。2)缺铁和铁利用障碍性贫血这是临床上最常见的贫血。缺铁和铁利用障碍影响血红素合成，有称该类贫血为血红素合成异常性贫血。该类贫血的红细胞形态变小，中央淡染区扩大，属于小细胞低色素性贫血。2.溶血性贫血(HA)即红细胞破坏过多性贫血。3.失血性贫血根据失血速度分急性和慢性，慢性失血性贫血往往合并缺铁性贫血。可分为出凝血性疾病(如特发性血小板减少性紫癜、血友病和严重肝病等)所致和非出凝血性疾病(如外伤、肿瘤、结核、支气管扩张、消化性溃疡、痔和妇科疾病等)所致两类。从天然产物中寻找化合物或先导化合物并进行结构修饰获得其衍生物，从而得到高效低毒的潜在药物最有重要价值。本专利技术涉及的化合物I是一个2011年发表(AntonellaMaggioetal.,2011.Artalbicacid,asesquiterpenewithanunusualskeletonfromArtemisiaalba(Asteraceae)fromSicily.TetrahedronLetters,52(2011)4543–4545)的化合物，我们对化合物I进行了结构修饰，获得了两个新的衍生物即化合物III和化合物IV，并用化合物III和化合物IV制备了组合物并对该组合物抗红细胞低下性贫血活性进行了评价，其具有抗红细胞低下性贫血活性。
技术实现思路
本专利技术公开了一个新的组合物，该组合物由化合物III和化合物IV组成，该组合物中化合物III和化合物IV的质量百分数分别为40％和60％。本专利技术公开的组合物可以制成药学上可接受的盐或药学上可接受的载体。本专利技术的目的在于提供本专利技术组合物在制药领域中的新的应用。本专利技术涉及组合物作为制备治疗红细胞低下性贫血药物中的应用。以下通过实施例对本专利技术作进一步详细的说明，但本专利技术的保护范围不受具体实施例的任何限制，而是由权利要求加以限定。具体实施方式实施例1化合物Artalbicacid的制备化合物Artalbicacid(I)的制备方法参照AntonellaMaggio等人发表的文献(AntonellaMaggioetal.,2011.Artalbicacid,asesquiterpenewithanunusualskeletonfromArtemisiaalba(Asteraceae)fromSicily.TetrahedronLetters,52(2011)4543–4545)的方法。实施例2Artalbicacid的O-溴乙基衍生物(II)的合成将化合物I(266mg，1.00mmol)溶于10mL苯，向溶液中加入四丁基溴化铵(TBAB)(0.08g)，1,2-二溴乙烷(3.760g，20.00mmol)和6mL的50％氢氧化钠溶液。混合物在40摄氏度搅拌16h。16h之后将反应液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取两次，合并有机相溶液。然后对有机相溶液依次用水和饱和食盐水洗涤5次，再用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩去除溶剂得到产物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化(流动相为：石油醚/丙酮＝100:1.0，v/v)，收集棕色集中洗脱带并挥去溶剂即得到化合物II的棕色粉末(272mg，73％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.41(s,1H),6.06(s,1H),5.76(s,1H),4.99(s,1H),4.71(s,1H),4.56(s,1H),3.86(s,2H),3.54(s,2H),2.65(s,1H),2.43(s,2H),2.33(s,2H),2.10(s,1H),1.64(s,3H),1.54(s,1H),1.44(s,2H),0.95(s,3H).13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ201.95(s),175.93(s),149.13(s),148.15(s),117.05(s),109.43(s),81.86(s),70.27(s),57.68(s),41.26(s),39.07(s),38.86(s),35.69(s),33.36(s),30.本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种组合物，其特征为该组合物由化合物III和化合物IV组成，该组合物中化合物III和化合物IV的质量百分数分别为40％和60％，
【技术特征摘要】
1.一种组合物，其特征为该组合物由化合物III和化合物IV组成，该组合物中化合物III和化合物IV的质量百分数分别为40％和60％，2.如权利要求1所述的组合物的制备方法，其特征为：将化合物III的粉末和化合物IV的粉末按照质量百分数分别为40％和60％充分混合。3.一种如权利要求1所述的组合物在治疗红细胞低下性贫血药物中的应用。4.如权利要求3所述的组合物在治疗红细胞低下性贫血药物中的应用，其特征为：所述红细胞低下性贫血是...
【专利技术属性】
技术研发人员：丁秋菊，
申请(专利权)人：南京海澳斯生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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