一种基于环糊精的双重响应多种药物传输系统技术方案

本发明专利技术公开了一种基于环糊精的双重响应多种药物传输系统，首先，通过给体与受体的作用，主体大环分子环糊精与客体分子二茂铁基团形成了自包结络合物，利用氧化还原调控可以实现主体对客体的解离与包结，实现小分子药物通过环糊精空腔吸附‑释放的效果；其次，引入含有缩醛基团的碳链连接环糊精衍生物与二氧化硅微球，在酸性环境中，缩醛键断裂，环糊精衍生物抛离，进一步释放大分子。本发明专利技术药物传输系统具有氧化还原和酸性环境双重响应的特点，并且可以逐一或同步释放不同大小的药物分子，能够控制给药时间，位置以及剂量，具有良好的应用前景。

Double response multiple drug delivery system based on Cyclodextrin

The invention discloses a variety of dual responsive drug delivery system based on cyclodextrins first, the donor and receptor, the main macrocyclic molecules cyclodextrins and guest molecules of two ferrocene groups formed from inclusion complexes, using redox regulation can achieve the main dissociation and inclusion of the object with small molecules the drug through the cavity of cyclodextrin adsorbed release effect; secondly, the introduction of the carbon chain containing acetal groups connected cyclodextrin derivatives with silica microspheres, in the acidic environment, acetal bond rupture, cyclodextrin derivatives off, further release of macromolecules. The present invention features of drug delivery system has redox and acidic environment of the dual response, drug molecules and one by one, or simultaneous release of different sizes, can control the delivery time, location and dose, has a good application prospect.

【技术实现步骤摘要】
一种基于环糊精的双重响应多种药物传输系统
本专利技术属于材料科学
，特别是一种基于环糊精的双重响应多种药物传输系统。
技术介绍
化学疗法是利用化学药物阻止癌细胞的增值、浸润、转移，直至最终杀灭癌细胞的一种治疗方式。它是一种全身性治疗手段，和手术、放疗一起，并称为癌症的3大治疗手段。但由于化疗药物的选择性不强，在杀灭癌细胞时同时也会不可避免地损伤人体正常的细胞，从而出现药物的不良反应，而且易出现抗药性等问题。为了解决上述问题，多重药物传输系统应运而生，其能够抑制耐药性，产生协同作用，更好的杀灭癌细胞。在大多数研究体系中，并不能实现多重药物一起投放，且在未达传送地点前会释放部分药物，引发副作用，不能准确的控制释放药物的剂量。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种基于环糊精的双重响应多种药物传输系统。实现本专利技术目的的技术解决方案为：一种基于环糊精的双重响应多种药物传输系统，其结构如下：其中，A表示纳米容器介孔二氧化硅纳米微球，B表示吸附小分子对香豆酸，C表示吸附大分子阿霉素。一种基于环糊精的双重响应多种药物传输系统的制备方法，包括如下步骤：步骤1，制备介孔二氧化硅微球；步骤2，将介孔二氧化硅微球与硅烷偶联剂于无水甲苯中进行无水无氧缩醇反应；步骤3，制备2-溴-乙氧基-2-叠氮基-乙氧基丙烷：将2,2-二-(2-溴-乙氧基)丙烷与TBAB溶于无水N,N-二甲基甲酰胺中，常温下缓慢加入叠氮化钠并搅拌反应48～72小时得到产物；步骤4，将步骤2获得的产物与步骤3获得的产物于N,N-二甲基甲酰胺中进行点击化学反应生成五元环；步骤5，将2-O-单炔丙基-β-环糊精和叠氮甲基二茂铁溶于无水N,N-二甲基甲酰胺进行点击反应得到2-O-单{1-(二茂铁甲基)-1H-[1,2,3]三唑-4-亚甲基}-β-环糊精；步骤6，在三苯基膦的催化下，步骤5获得的产物与碘于无水N,N-二甲基甲酰胺中反应得到2-O-单{1-(二茂铁甲基)-1H-[1,2,3]三唑-4-亚甲基}-七-6-碘-6-脱氧-β-环糊精；步骤7，步骤6获得的产物与叠氮化钠溶于无水N,N-二甲基甲酰胺中，反应得到2-O-单{1-(二茂铁甲基)-1H-[1,2,3]三唑-4-亚甲基}-七-6-叠氮-6-脱氧-β-环糊精；步骤8，步骤7获得的产物与三苯基膦溶于无水N,N-二甲基甲酰胺中，反应得到2-O-单{1-(二茂铁甲基)-1H-[1,2,3]三唑-4-亚甲基}-七-6-氨基-6-脱氧-β-环糊精；步骤9，步骤4获得的产物经真空干燥后分散在含有吸附分子pH＝7的磷酸盐缓冲溶液中，吸附结束后加入步骤8获得的产物，氮气氛围60～80℃搅拌20～24h，得到上述药物传输系统。优选地，步骤1中，所述的介孔二氧化硅微球为MCM-41。优选地，步骤2中，所述的硅烷偶联剂为乙炔基三乙氧基硅烷，介孔二氧化硅微球与硅烷偶联剂的物质的量比为1:1～1.2:1。优选地，步骤4与步骤5中，所述点击反应采用的催化剂为亚磷酸三乙酯碘化亚铜，反应在氮气保护下进行，反应温度为100～120℃，反应时间为3～5小时。优选地，步骤6中，所述的三苯基膦、2-O-单{1-(二茂铁甲基)-1H-[1,2,3]三唑-4-亚甲基}-β-环糊精与碘的物质的量比为20:1:20～20:2:20，反应温度为70～90℃，反应时间为18～20小时。优选地，步骤7中，所述的2-O-单{1-(二茂铁甲基)-1H-[1,2,3]三唑-4-亚甲基}-七-6-碘-6-脱氧-β-环糊精与叠氮化钠的物质的量比为1:10～1:20，反应温度为70～90℃，反应时间为18～20小时。优选地，步骤8中，所述的2-O-单{1-(二茂铁甲基)-1H-[1,2,3]三唑-4-亚甲基}-七-6-叠氮-6-脱氧-β-环糊精与三苯基膦的物质的量比为1:15～1:16，反应时间为18～20小时。优选地，步骤9中，所述吸附分子为对香豆酸和阿霉素，吸附分子在溶液中的浓度为饱和浓度，吸附时间为48小时。本专利技术与现有技术相比，其显著优点在于：(1)具有双重刺激响应，可以有多重模式触发释放；(2)具有高度可控性，可根据所需释放量即时刺激响应；(3)具有操作简单方便，快速响应的优点。附图说明图1为本专利技术所述基于环糊精的双重响应多种药物传输系统的装配与药物释放示意图。图2为本专利技术所述基于环糊精的双重响应多种药物传输系统氧化响应对香豆酸单一释放图。图3为本专利技术所述基于环糊精的双重响应多种药物传输系统酸响应对香豆酸-阿霉素共释放图。具体实施方式下面结合附图及具体实施例，对本专利技术做进一步详细说明。结合图1，本专利技术基于环糊精的pH-刺激响应型智能纳米容器，具有以下结构：其中，A表示纳米容器，即为介孔二氧化硅纳米微球，B表示吸附小分子，即为对香豆酸，C表示吸附大分子，即为阿霉素。本专利技术的原理是：如图1所示组装结构，在中性水溶液中，二茂铁基团包结在环糊精疏水空腔中，与其形成自包结结构，纳米阀门关闭，吸附在介孔二氧化硅微球中的两种药物分子出入通道被堵塞；加入一当量的氧化剂后，二茂铁氧化为二茂铁盐，与环糊精结合力大大减弱，从而脱开环糊精空腔，此时纳米阀门打开，介孔二氧化硅微球中吸附的小分子药物对香豆酸得到释放，大分子药物阿霉素由于尺寸大于环糊精空腔，仍然存在于二氧化硅微球中不会释放；再加入一当量的还原剂后，二茂铁盐还原为二茂铁，重新与环糊精包结，阀门再次关闭；在酸性环境中，缩醛键断链，环糊精抛开二氧化硅微球，大分子得到释放。本专利技术一种基于环糊精的双重响应多种药物传输系统，采用下述方法制备所得，步骤如下：步骤1，制备介孔二氧化硅微球；所述的介孔二氧化硅微球为MCM-41。步骤2，将介孔二氧化硅微球与硅烷偶联剂在无水甲苯中进行无水无氧缩醇反应；所述的硅烷偶联剂为乙炔基三乙氧基硅烷，介孔二氧化硅微球与硅烷偶联剂的物质的量比为1:1～1.2:1。步骤3，制备2-溴-乙氧基-2-叠氮基-乙氧基丙烷：将2,2-二-(2-溴-乙氧基)丙烷与TBAB溶于无水N,N-二甲基甲酰胺中，常温下缓慢加入叠氮化钠并搅拌反应48～72小时得到产物；步骤4，将步骤2获得的产物与步骤3获得的产物于N,N-二甲基甲酰胺中进行点击化学反应生成五元环；所述点击反应采用的催化剂为亚磷酸三乙酯碘化亚铜，反应在氮气保护下进行，反应温度为100～120℃，反应时间为3～5小时。步骤5，将2-O-单炔丙基-β-环糊精和叠氮甲基二茂铁溶于无水N,N-二甲基甲酰胺进行点击反应得到2-O-单{1-(二茂铁甲基)-1H-[1,2,3]三唑-4-亚甲基}-β-环糊精；所述点击反应采用的催化剂为亚磷酸三乙酯碘化亚铜，反应在氮气保护下进行，反应温度为100～120℃，反应时间为3～5小时。步骤6，在三苯基膦的催化下，步骤5获得的产物与碘于无水N,N-二甲基甲酰胺中反应得到2-O-单{1-(二茂铁甲基)-1H-[1,2,3]三唑-4-亚甲基}-七-6-碘-6-脱氧-β-环糊精；所述的三苯基膦、2-O-单{1-(二茂铁甲基)-1H-[1,2,3]三唑-4-亚甲基}-β-环糊精与碘的物质的量比为20:1:20～20:2:20，反应温度为70～90℃，反应时间为18～20小时。步骤7，步骤6获得的产物与叠氮化钠溶于无水N,N-二甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种基于环糊精的双重响应多种药物传输系统，其特征在于，结构如下：

【技术特征摘要】
1.一种基于环糊精的双重响应多种药物传输系统，其特征在于，结构如下：其中，A表示纳米容器介孔二氧化硅纳米微球，B表示吸附小分子对香豆酸，C表示吸附大分子阿霉素。2.一种基于环糊精的双重响应多种药物传输系统的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤1，制备介孔二氧化硅微球；步骤2，将介孔二氧化硅微球与硅烷偶联剂于无水甲苯中进行无水无氧缩醇反应；步骤3，制备2-溴-乙氧基-2-叠氮基-乙氧基丙烷：将2,2-二-(2-溴-乙氧基)丙烷与TBAB溶于无水N,N-二甲基甲酰胺中，常温下缓慢加入叠氮化钠并搅拌反应48～72小时得到产物；步骤4，将步骤2获得的产物与步骤3获得的产物于N,N-二甲基甲酰胺中进行点击化学反应生成五元环；步骤5，将2-O-单炔丙基-β-环糊精和叠氮甲基二茂铁溶于无水N,N-二甲基甲酰胺进行点击反应得到2-O-单{1-(二茂铁甲基)-1H-[1,2,3]三唑-4-亚甲基}-β-环糊精；步骤6，在三苯基膦的催化下，步骤5获得的产物与碘于无水N,N-二甲基甲酰胺中反应得到2-O-单{1-(二茂铁甲基)-1H-[1,2,3]三唑-4-亚甲基}-七-6-碘-6-脱氧-β-环糊精；步骤7，步骤6获得的产物与叠氮化钠溶于无水N,N-二甲基甲酰胺中，反应得到2-O-单{1-(二茂铁甲基)-1H-[1,2,3]三唑-4-亚甲基}-七-6-叠氮-6-脱氧-β-环糊精；步骤8，步骤7获得的产物与三苯基膦溶于无水N,N-二甲基甲酰胺中，反应得到2-O-单{1-(二茂铁甲基)-1H-[1,2,3]三唑-4-亚甲基}-七-6-氨基-6-脱氧-β-环糊精；步骤9，步骤4获得的产物经真空干燥后分散在含有吸附分子p...

【专利技术属性】
技术研发人员：傅佳骏，王婷，孙广平，宫光彩，
申请(专利权)人：南京理工大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32