一种药物－环糊精纳米颗粒及其制备方法技术

本发明专利技术属于药物制备技术领域，特别涉及一种药物－环糊精纳米颗粒及其制备方法。所述药物－环糊精纳米颗粒系由药物、环糊精及其它一种或多种研磨辅料组成。其制造过程为在有水的情况下，经外力作用带动研磨介质对上述物料充分混合研磨，使在生产出“药物－环糊精”包合物的同时，药物本身的粒径亦大幅降低即从通常的微米范围至纳米范围。本发明专利技术所述的方法系集环糊精包合和纳米制造技术为一体，在现代药剂制备技术上，系国内外首创。从生产制造的角度出发，其有高效、安全、成本合理、且适合大规模生产的特点。利用本方法制成的口服制剂能显著提高水难溶药物的溶出速率和生物利用度。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物制备
，特别涉及一种药物_环糊精纳米颗粒及其制备 方法。
技术介绍
如何提高水难溶药物的生物利用度一直是制药界面临的一个主要问题，也是药 物输送体系领域的研究热点。据报道，超过60%的研发中的化学原研药为水难溶性化合 物。因在水中溶解度小，溶出速率低，这些药物难以被机体吸收，因此起效缓慢，生物 利用度低且变化不定，并常常伴随有食物对吸收的影响等。药物的水难溶性还会将问题 扩展到其他方面，如药效显现滞后、毒副作用增加(因为药物剂量加大)、研发成本提 高(传统的制剂和生产方法不能发挥作用)、产品被推迟上市甚至整个上市计划的被迫 取消等。在过去的20年中，制药界的科学家们在提高水难溶药物的生物利用度上做了大 量工作，并在许多相关的
获得长足进步降低药物颗粒(指纳米化技术)，环 糊精包合，微乳体系，脂质体，固体分散体系，聚合物胶束等。从大的方面来看，这些 新技术对提高水难溶性药物的溶出速率和生物利用度，以及对新产品的研发和上市起到 了积极的推进作用；但在具体的层面上，这些技术在很多药物上的应用尤其是有效性、 安全性、是否适合生产制造(即可放大性)以及生产成本控制等诸方面，尚有许多亟待 解决的问题和难题。下面对其中的与本专利技术有关的纳米技术和环糊精包合技术的原理、生产和应用 做一简要概述1)纳米技术纳米技术指的是通过各种物理手段降低原料药的颗粒粒径从通常 的10-200微米加工至粒径在1微米(即1,000纳米)以下，或最佳在400纳米以下的纳 米颗粒。在某种意义上，纳米化是超微粉化技术的进一步发展。极微小的颗粒具有巨大 的体表面积，因此可以大幅度提高药物的溶出速率，增进药物的吸收。从文献和专利来 看，纳米制造方法有球研磨法(包括湿磨和干磨)，高压均质法，喷雾干燥法，溶剂 沉淀法，超临界流体法等。但由于纳米颗粒过于细小，颗粒有团聚的潜能而使药物纳米 化的努力前功尽弃。因此纳米制造的一个关键就是在获得较窄且均勻的粒度分布的纳米 颗粒的同时，减少或消除这些颗粒的团聚现象，以保证药物产品的有效、安全和稳定。 值得指出的是，纳米技术在制药界的应用毕竟还只是一个开始。在上述技术中，球研磨 法中的湿磨由于其在纳米制造、稳定性以及生产可放大性等各方面的特点而引人注目。 但总体而言，很多技术尚不成熟有的在实验室规模上可以取得良好结果，但是在放大 生产上，技术以及设备都还有欠缺，如超临界流体法等。美国伊兰(Elan)制药公司研发的纳米晶(NanoCrystal )技术即是在湿磨的基础上建立起来的。其核心是利用高交联聚合物制成的极细小研磨介质(研磨珠， 通常在Imm以下)在特殊制造的研磨缸内对混悬液里的药物颗粒进行研磨，再配上经 仔细选择的表面活性剂和聚合物，从而产生稳定的、粒径在400纳米以下的药物纳米颗 粒。目前，在美国的市场上已有5个含该项技术的纳米药物产品，包括TricCor 片剂 (含降血脂药物非诺贝特Fenofibrate)和Rapamune 片剂(含免疫抑制剂药物西罗莫斯 Sirolimus)，且均获得巨大的商业成功。Elan公司的纳米晶技术的应用需特殊设备，研 磨时间长并需处理大量的水溶液，因此生产制造的门槛和成本均较高。2)环糊精包合技术环糊精类是由葡萄糖苷键连结成的环状化合物。这是一 类在欧美尤其是日本等国的医药、食品及日用化妆品领域里广泛应用的辅料。按单体的 化学结构分，环糊精有α、β、Y (分别含6、7、8个葡萄糖单体)等种类以及这些种 类的多种衍生物，如羟丙基_ β _环糊精(hydroxypropyl- β -cyclodextrin)和β -环糊精 璜丁基醚(sulfobutylether-β-cyclodextrin)等。从整体上看，环糊精呈一圆筒状分子囊 结构，外为亲水区，易溶于水；内为疏水区，可容纳形状和大小合适的水溶性低(即疏 水)的药物分子或分子的一部分，并形成药物-环糊精包合物(又称包埋物)。由于 包合物比药物单体的溶解度超出数百倍至数千倍，因此其在胃肠道内的吸收较快，亦即 通过环糊精对水难溶药物的包裹而增进药物吸收。同时，包合物使药物的部分理化性质 发生变化，使之有可能减免某些不良反应如胃肠道刺激等。目前，环糊精及各种衍生物已用于全球30多个市场产品。在美国也已有数种口 服溶液和针剂产品在市场销售。例如，羟丙基环糊精应用于Sponmox (含药物伊 曲康唑Itraconazole，口服溶液和静脉注射剂)，而β -环糊精璜丁基醚则应用于Geodon (含药物Ziprasidone mesylate,肌肉注射剂)，Vfend (含药物Voricanazole,静脉注射剂), 以及Abilify (含药物阿立哌唑Aripiprazole,静脉注射剂)。由于多种原因，在美国尚未 见有含环糊精的常用固体制剂如片剂和胶囊剂问世。环糊精在生产上的应用很大程度上取决于两个因素一是药物和环糊精的包合 效率；二是该方法是否能成功地应用于大规模生产。包合效率在很大程度上取决于药物 分子结构和所选用的环糊精，因此可以通过筛选来优化。“药物-环糊精”包合物的制 造方法有多种，包括饱和水溶液法，喷雾干燥法，冷冻干燥法，研磨法等。饱和水溶液法又称共沉淀法，系在饱和溶液里通过温差产生沉淀来获得“药 物-环糊精”包合物。这是一个传统的制造方法。由于包合效率高，该方法广泛应用于 实验室里的小量制造。但该方法需时长，可控性差，且涉及处理大量的水溶液及过滤步 骤来收集包合物，因此产量低，被普遍认为不适合大规模生产。冷冻干燥法该方法系将药物与环糊精溶于水或水与有机溶媒(以帮助溶解药 物)的混合溶液，然后冷冻减压干燥以除去水及溶媒而获得。从生产包合物的角度看， 该方法效果良好，尤适合加热条件下不稳定的药物。缺点是，该方法生产效率较低且成 本昂贵。喷雾干燥法该方法系将药物与环糊精溶于水或水与有机溶媒(以帮助溶解药 物)的混合溶液，然后用压力将该溶液打入含热空气的玻璃罐中，从而引致溶液迅速蒸 发，而“药物-环糊精”包合物则沉淀，收集后再经干燥可得。该方法具有良好的可应 用于大生产的能力，且已在制药界确立地位。缺点是，该制造方法的生产效率(产能)较低，成本则相对较高。在某些情况时，有机溶媒如乙醇等的引进还会带来安全方面的 问题。研钵研磨法这是一个实验室常见的制备方法将药物和环糊精置于研钵内， 加入少量水溶液，然后研磨使充分混和，再干燥除水可得。该方法的好处是简单可行； 其产生的包合物虽然不及上述各方法有效，但尚在可接受的范围内。缺点也是明显的， 即这只是一实验室简易方法，不适用于大规模的生产制造。从上述可见，各种方法均有一定限制。这也可以用来解释为何环糊精虽然在药 物制剂领域应用多年，但口服固体制剂的药物产品并不多。一个根本的问题是缺乏实用 有效、可用于大生产的制造方法。简言之，技术、生产设备、成本、产量等均是重要的 考量因素。3)药物-环糊精纳米颗粒近20年来，国内外公布了很多有关药物-环糊精制备和纳米药物制备的专利。现就 相关专利做一简述美国专利US 5,007,966 “环糊精包合物的制造方法”公布了一种采用球式研磨方法， 即通过数个小球在研磨缸内对环糊精和客体化合物(通常为药物)本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物－环糊精纳米颗粒，其特征在于，其由药物、环糊精或其衍生物、一种或多种研磨辅料经由外力作用混合研磨而成；药物本身的粒径则在纳米范围，即１－１０００ｎｍ。

【技术特征摘要】
1.一种药物-环糊精纳米颗粒，其特征在于，其由药物、环糊精或其衍生物、一种 或多种研磨辅料经由外力作用混合研磨而成；药物本身的粒径则在纳米范围，即1-1000 nmD2.如权利要求1所述的药物-环糊精纳米颗粒，其特征在于，所述的纳米颗粒经与药 用辅料混和或再经制粒，制成药剂学上可接受的各种剂型。3.药物-环糊精纳米颗粒的制备方法，其特征在于，将药物、环糊精或其衍生物和一 种或多种研磨辅料，在水的存在下，经外力作用带动研磨介质对以上物料进行充分混合 研磨，其后经干燥即得所述的药物-环糊精纳米颗粒。4.如权利要求3所述的药物-环糊精纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述的经外 力作用带动研磨介质进行充分混合研磨，实为利用一个或多个搅拌轴带动研磨介质进行 研磨。5.如权利要求3所述的药物-环糊精纳米颗粒的制备方法，其特征在于，研磨先在干 粉状态下进行，物料均勻分布后再加入水或水溶液或水与有机溶剂的混合液继续研磨。6.如权利要求5所述的药物-环糊精纳米颗粒的制备方法，其特征在于，添加的水或 水溶液或水与有机溶液的混合液的重量为干物料重量的1%至300%。7.如权利要求3所述的药物-环糊精纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述的药物 与环糊精或其衍...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵履伟，
申请(专利权)人：赵履伟，
类型：发明
国别省市：US