本发明专利技术属于医药化工领域，涉及一种叶酸-环糊精偶联物、叶酸-环糊精-富勒烯药物递送载体、制备方法及用途。具体地，所述叶酸-环糊精偶联物，由叶酸的羧基和环糊精的羟基连接形成，具体可通过叶酸的γ羧基和γ环糊精的6位羟基连接形成。本发明专利技术还涉及该偶联物包埋富勒烯C60所形成的药物递送载体。此外，本发明专利技术还涉及叶酸-环糊精-富勒烯-铂类药物组合物、制备方法及用途。本发明专利技术的叶酸-环糊精-富勒烯-铂类药物组合物对肿瘤细胞具有高度靶向性，能够用于抑制肿瘤细胞增殖。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药化工领域，涉及一种叶酸-环糊精偶联物、偶联物包埋富勒烯形成的药物递送载体、药物组合物、制备方法及用途。
技术介绍
药物活性成分往往由于无法有效到达病灶部位或过量作用于正常细胞和组织，而无法实现治疗目的或产生毒副作用。例如比较典型的有铂类药物，其广泛用于卵巢癌、小细胞肺癌、睾丸癌、头颈部鳞癌、子宫颈癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、胸膜间皮瘤、黑色素瘤及子宫内膜癌的化疗治疗。但是铂类药物的靶向性差，一般药物剂量无法达到治疗效果，过多剂量又会导致药物大量作用于正常细胞和组织，造成化疗后人体骨髓抑制作、胃肠道反应、肾毒性、神经毒性等不良反应，因而限制了铂类化疗药物的使用。为减轻药物活性成分靶向性差所产生的副作用，药物递送载体应运而生，其作用主要是承载药物活性成分，将活性成分输送至血液或组织细胞内以治疗疾病。例如，在癌症的化疗治疗中，递送载体将化疗药物输送至癌细胞内，使药物活性成分与癌细胞内DNA相互作用，对肿瘤产生抑制作用。目前常用的铂类化疗药物递送载体包括脂质体、胶束、纳米囊、聚合物-铂偶联物和碳纳米管等。目前尚需一种新的靶向性强且具有缓控释效果的药物递送载体。
技术实现思路
本专利技术的专利技术人经大量实验后，创造出了一种新型的叶酸-环糊精偶联物，并利用其制备出了靶向性强的药物递送载体和药物。本专利技术一方面提供了一种叶酸-环糊精偶联物，由叶酸的羧基和环糊精的羟基连接形成。本专利技术的一个实施方式中，所述环糊精为γ环糊精。本专利技术的一个实施方式中，叶酸-环糊精偶联物中叶酸与γ环糊精的摩尔比为8:1。本专利技术的一个实施方式中，所述叶酸-γ环糊精偶联物由叶酸的γ羧基和γ环糊精的6位羟基连接形成，结构如下式，其中，构成γ环糊精的8个单元相同，每个单元的6位羟基均与一叶酸分子的γ羧基相连接，本专利技术再一方面提供了一种药物递送载体，其包含所述叶酸-环糊精偶联物以及富勒烯；具体地，所述药物递送载体由所述叶酸-环糊精偶联物包埋富勒烯形成。本专利技术的一个实施方式中，所述富勒烯为C60。本专利技术的一个实施方式中，所述叶酸-环糊精偶联物与富勒烯的摩尔比为1:1。本专利技术另一方面提供了一种药物组合物(药物递送系统)，包括所述的药物递送载体和能够被富勒烯吸附的药物活性成分。本专利技术的一个实施方式中，所述药物递送载体和药物活性成分的重量比为(1:1)-(10:1)，优选为5:1。本专利技术的一个实施方式中，所述药物活性成分为铂类药物活性成分；进一步地，所述铂类药物活性成分为铂类药物和/或铂类前药；优选，所述铂类药物包括Pt(NH3)2Cl2(顺铂，相对分子质量300.05)、C6H12N2O4Pt(卡铂，相对分子质量371.3)、C8H14N2O4Pt(奥沙利铂，相对分子质量397.29)、C2H8N2O3Pt(奈达铂，相对分子质量303.18)、C9H18N2O3Pt(乐铂，相对分子质量397.33)和C10H22Cl2N2O4Pt(赛特铂，相对分子质量500.28)中的一种或多种；优选，所述铂类前药包括葡萄醛酸-铂和/或硫代-铂，结构式如下：本专利技术还提供了所述叶酸-环糊精偶联物的制备方法，包括下述步骤：(1)将叶酸、环糊精与溶剂避光混合，以1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基丁二酰亚胺为活化剂避光条件下反应直至结束；优选地，还包括步骤：(2)对步骤(1)中的产物进行透析、干燥。本专利技术的一个实施方式中，选自如下的1)－5)项中的任意一项或者多项：1)所述环糊精为γ环糊精；2)所述γ环糊精、叶酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基丁二酰亚胺的投料摩尔比为1:8:(2-10):(2-10)，优选为1:8:4:4；3)所述溶剂为二甲基亚砜、氢氧化钠水溶液或碳酸钠水溶液；优选为二甲基亚砜；4)所述透析依次以磷酸盐缓冲液和二次蒸馏水作介质进行；5)所述干燥为冷冻干燥。本专利技术还给出了药物递送载体的制备方法：方法一、将叶酸-环糊精偶联物与富勒烯C60在甲醇中避光搅拌24h，以16000r/min速度离心5min，收集沉淀物，用甲醇清洗3-5次，氮气吹干，将沉淀物用20mL双蒸水溶解，再以5000r/min离心2min，去除残余的C60碎片，最后将产物冷冻干燥。方法二、将叶酸-环糊精偶联物与富勒烯C60在甲醇中避光研磨3h，收集研磨产物，氮气吹干，将沉淀物用20mL双蒸水溶解，再以5000r/min离心2min，去除残余的C60碎片，4℃避光保存。具体地，所述偶联物为叶酸-γ环糊精偶联物；具体地，所述偶联物与富勒烯C60的投料摩尔比为(1:1)-(5:1)，优选为1.5:1。本专利技术又一方面提供了所述药物组合物的制备方法，包括下述步骤：将所述的叶酸-环糊精偶联物与预吸附体在甲醇中避光混合，经分离、清洗、干燥，得到药物组合物；其中，所述预吸附体通过如下步骤制得：将富勒烯、药物活性成分与溶剂避光混合，经透析、干燥形成预吸附体；具体地，所述溶剂为5％(w/w)葡萄糖注射液或0.9％(w/w)氯化钠注射液。本专利技术的一个实施方式中，选自如下的(1)－(7)项中的任意一项或者多项：(1)药物活性成分和富勒烯的投料重量比为(1:10)–(1:1)，优选为1:4；(2)叶酸-环糊精偶联物与预吸附体的投料重量比为(1:1)-(5:1)，优选为1.5:1；(3)所述富勒烯为C60；(4)所述混合独立地为搅拌或研磨；(5)所述分离为离心分离；(6)所述清洗采用甲醇或二次蒸馏水；(7)所述干燥为冷冻干燥或氮气吹干。本专利技术还给出了所述叶酸-环糊精偶联物、所述药物递送载体或所述药物组合物在制备抗肿瘤或抗癌症药物中的用途；具体地，所述肿瘤是叶酸受体高表达的肿瘤，所述叶酸受体高表达是指叶酸受体在肿瘤细胞表面的表达量显著高于正常组织细胞；具体地，所述抗肿瘤药物是抑制肿瘤细胞增殖和/或抑制肿瘤球体积增大和/或促进肿瘤球瓦解的药物；具体地，所述肿瘤为淋巴癌、宫颈癌、乳腺癌、口腔表皮癌、胃癌、肺癌、鼻咽癌、食道癌、膀胱癌、睾丸癌、卵巢癌、前列腺癌、骨肉瘤、慢性粒细胞白血病癌、黑色素瘤以及头颈癌中至少一种；具体地，所述肿瘤细胞为淋巴癌细胞、宫颈癌细胞、乳腺癌细胞、口腔表皮癌细胞、胃癌细胞、肺癌细胞、鼻咽癌细胞、食道癌细胞、膀胱癌细本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种叶酸‑环糊精偶联物，由叶酸的羧基和环糊精的羟基连接形成。
【技术特征摘要】
1.一种叶酸-环糊精偶联物，由叶酸的羧基和环糊精的羟基连接
形成。
2.根据权利要求1所述的偶联物，其中，所述环糊精为γ环糊精；
具体地，所述偶联物中叶酸与γ环糊精的摩尔比为8:1；所述叶酸-γ环
糊精偶联物由叶酸的γ羧基和γ环糊精的6位羟基连接形成，结构如下，
3.一种药物递送载体，其包含权利要求1或2所述叶酸-环糊精偶
联物以及富勒烯；具体地，所述药物递送载体由所述叶酸-环糊精偶联
物包埋富勒烯形成。
4.根据权利要求3所述的药物递送载体，其中，所述富勒烯为C60；
优选地，所述叶酸-环糊精偶联物与富勒烯的摩尔比为1:1。
5.一种药物组合物，其包含权利要求3或4所述的药物递送载体和
能够被富勒烯吸附的药物活性成分以及任选的药学上可接受的辅料。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中，所述药物递送载体和
药物活性成分的重量比为(1:1)-(10:1)，优选为5:1；具体地，所述药物
活性成分为铂类药物活性成分；更具体地，所述铂类药物活性成分为铂
类药物和/或铂类前药；进一步具体地，所述铂类药物选自Pt(NH3)2Cl2、
\tC6H12N2O4Pt、C8H14N2O4Pt、C2H8N2O3Pt、C9H18N2O3Pt和
C10H22Cl2N2O4Pt中的一种或多种；具体地，所述铂类前药为葡萄醛
酸-铂和/或硫代-铂。
7.权利要求1或2所述的叶酸-环糊精偶联物的制备方法，包括下述
步骤：
(1)将叶酸、环糊精与溶剂避光混合，以1-(3-二甲氨基丙基)-3-
乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基丁二酰亚胺为活化剂在避光条件下反应
直至结束；
优选地，还包括步骤：
(2)对步骤(1)中的产物进行透析、干燥。
8.根据权利要求7所述的偶联物制备方法，其特征在于如下的1)
－5)项中的任意一项或者多项：
1)所述环糊精为γ环糊精；
2)所述γ环糊精、叶酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐
酸盐和N-羟基丁二酰亚胺的投料摩尔比为1:8:(2-10):(2-10)，优
选为1:8:4:4；
3)所述溶剂为二甲基亚砜、氢氧化钠水溶液或碳酸钠水溶液；优
选为二甲基亚砜；
4)所述透析依次以磷酸盐缓冲...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘岩，张英鸽，孙岚，姚红娟，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11
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