一种Ｅｕｄｒａｇｉｔ　Ｓ１００包衣的姜黄素果胶钙微球及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种Ｅｕｄｒａｇｉｔ?Ｓ１００包衣的姜黄素果胶钙微球，是通过以下方法制备得到的：先制备得到姜黄素果胶钙微球，然后包衣，即得；其中，姜黄素果胶钙微球是由姜黄素和果胶两种原料组分制成的，姜黄素与果胶的质量比为１∶（１～６），果胶钙微球的粒径为５０～８０μｍ，载药量为１０～３１％，包封率为４０～６０％；包衣材料为Ｅｕｄｒａｇｉｔ?Ｓ１００，Ｅｕｄｒａｇｉｔ?Ｓ１００与姜黄素果胶钙微球的质量比为（５～１０）∶１，包衣后微球的粒径为１５０～２１０μｍ，载药量为０．８～１．５％。本发明专利技术把姜黄素制成结肠靶向的果胶钙包衣微球，使其在结肠的生理条件下特异性释放姜黄素，将药物浓集于结肠区域，提高局部药物浓度，从而达到有效治疗结肠癌的作用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种Eudragit SlOO包衣的姜黄素果胶钙微球及其制备方法。
技术介绍
姜黄素(curcumin，Cur)是从姜科姜黄属curcuma longa L.植物中提取出的一种 天然酚类化合物，具有抗炎、抗菌、抗肿瘤、抗氧化等多种药理作用。国外姜黄素用于治疗结 肠癌II期临床试验结果已有报道，由于姜黄素口服生物利用度低，因此，为了达到靶部位 的治疗浓度需要增大给药剂量(达到12g/日)。但给药剂量的增加势必会给患者的服药和 制剂工艺带来诸多不便。口服结肠靶向给药系统(OOTDS)是上世纪90年代后期发展起来的新型给药方式。 果胶(pectin)是一组半乳糖醛酸，能被结肠中的多糖酶特异性降解，但天然果胶在水、酸 和碱中有一定的溶解度，使其在结肠靶向载体的应用中受到了限制。果胶和钙离子交联后 形成的果胶钙在水中溶解度较低，可以作为酶敏感性的结肠靶向载体。为了使得制剂的结 肠定位更加精确，可以采用一些PH敏感性的材料如Eudragit SlOO作为包衣材料将酶敏感 性和pH敏感性相结合。
技术实现思路
针对上述现有技术，本专利技术提供了一种Eudragit SlOO包衣的姜黄素果胶钙微球， 是以姜黄素为原料药，采用果胶钙为载体材料，Eudragit SlOO为微球包衣材料制备而成 的。本专利技术是通过以下技术方案实现的一种Eudragit SlOO包衣的姜黄素果胶钙微球，是通过以下方法制备得到的先 制备得到姜黄素果胶钙微球，然后包衣，即得；其中，姜黄素果胶钙微球是由姜黄素和果胶 两种原料组分制成的，姜黄素与果胶的质量比为1 (1 6)，果胶钙微球的粒径为50 80 μ m，载药量为10 31%，包封率为40 60% ；包衣材料为Eudragit S100, Eudragit SlOO与姜黄素果胶钙微球的质量比为(5 10) 1，包衣后微球的粒径为150 210 μ m, 载药量为0.8 1.5%。所述Eudragit SlOO包衣的姜黄素果胶钙微球的制备方法，如下(一)制备姜黄素果胶钙微球以液体石蜡为油相，Span80为乳化剂，CaCl2 ·2Η20 溶液为交联剂，步骤如下(1)将果胶溶解于热水(温度在70 100°C之间)中，溶解后果胶的质量浓度为 4%，然后放置冷却至室温，加入姜黄素，姜黄素与果胶的质量比为1 (1 6)，搅拌10 12h得水相；(2)室温下，将上述混合均勻的水相在搅拌下缓慢加入到含Span 80的液体石蜡 中，搅拌5 30min，形成W/0型乳剂；其中，含Span 80的液体石蜡中，Span 80的质量浓度3为1.5 3.0%，Span 80与果胶的质量比为(1 6) 1 ；(3)向上述形成的W/0型乳剂中加入(Μη2·2Η20溶液，交联10 30min，得混悬 液；其中，CaCl2 · 2H20溶液中CaCl2 · 2H20的质量浓度为15% 30%，果胶与CaCl2 · 2H20 的质量比为3 (1 30)；(4)将上述得到的混悬液抽滤，并用石油醚和异丙醇交替洗涤三次(即石油醚和 异丙醇各洗涤三次)，得到果胶钙微球粉末，于45°C减压干燥至恒重；(二)对姜黄素果胶钙微球进行包衣以液体石蜡为油相，Span 80为乳化剂，硬脂 酸铝为抗黏剂，步骤如下(5)将包衣材料Eudragit SlOO溶解于丙酮和乙醇的混合溶剂中，得到包衣液，其 中 Eudragit SlOO 的浓度为 5 20mg/mL ；(6)向上述包衣液中加入抗黏剂硬脂酸铝，用高速剪切机混悬均勻后加入姜黄 素果胶钙微球得到有机相，其中Eudragit SlOO与姜黄素果胶钙微球的质量比为(5 10) 1，硬脂酸铝与姜黄素果胶钙微球的质量比为(1 4) 1 ；(7)将上述有机相在室温、搅拌下缓慢加入到含Span 80的液体石蜡中，搅拌3小 时，将混悬液抽滤，用正己烷洗涤，即得到包衣微球，将包衣微球置于真空干燥箱中干燥；其 中，含Span 80的液体石蜡中Span 80的质量浓度为0. 5% 1. 5%，Span 80与姜黄素果 胶钙微球的质量比为(35 75) 1。所述步骤(1)中，果胶为甲基化度< 50%的低酯果胶。所述步骤(2)中，搅拌速度为600 1500r/min。所述步骤(5)中，丙酮和乙醇的混合溶剂中，丙酮和乙醇的体积比为(1 6) 1。所述步骤(7)中，搅拌速度为600 1200r/min。本专利技术的果胶钙微球的制备，先进行了单因素考察，找出影响微球载药量和形态 的关键因素。单因素试验表明搅拌速度对微球粒径的影响较大，搅拌速度越大，得到的微 球平均粒径越小；乳化剂的浓度较大时，微球的流动性较差；果胶浓度较低时，形成微球的 圆整度不好，且包封率较低；乳化时间延长时微球粒径变小，但是粒径分布也随之变宽。根 据单因素考察得出的6个关键因素采用均勻设计法以载药量为指标进一步进行处方优化， 然后用得到的最优处方制备果胶钙微球。在选择溶解Eudragit SlOO的溶剂时发现，材料在丙酮中的溶解效果不好，而在乙 醇中的溶解效果很好，但由于丙酮沸点低，挥干溶剂速度快，成球性好，因此实验采用丙酮 乙醇的混合溶剂可以达到理想的效果。由于在挥干溶剂阶段，随着溶剂的挥发，Eudragit SlOO乳滴越来越粘，在搅拌下 易发生碰撞而黏连成块，因此抗黏剂的加入非常必要。本实验选用具有优良抗粘性能的硬 脂酸铝来避免乳滴的黏连。体外溶出试验表明Eudragit SlOO包衣后的姜黄素果胶钙微球能够减少药物在上 消化道的释放，使其75%以上的药物能在结肠定位释放。在含大鼠盲肠内容物的模拟结肠 液中，24小时累积释放量达到90%以上，释放量显著提高，进一步说明制剂能定位于结肠 释放药物。本专利技术把姜黄素制成结肠靶向的果胶钙包衣微球，使其在结肠的生理条件下特异 性释放姜黄素，将药物浓集于结肠区域，提高局部药物浓度，从而达到有效治疗结肠癌的作本专利技术中，果胶和钙离子交联后形成果胶钙不溶于水，可以减少药物在上消化道 的释放。将姜黄素制备成果胶钙微球有利于药物在结肠中浓集，但由于体内的生理条件复 杂，为了保证载姜黄素的微球能顺利到达结肠部位，发挥药效，本专利技术进一步将制备得到的 姜黄素果胶微球利用Eudragit SlOO进行包衣。Eudragit SlOO是一种丙烯酸共聚物属于 PH敏感性材料，在pH高于7. 0的环境中降解，从而达到结肠靶向的作用。该制剂具备PH敏 感性和酶敏感性的优点，实验表明该制剂能保证将药物输送至结肠，并在结肠释放药物。附图说明图1为按实施例3制备的未包衣和包衣微球的扫描电镜图，其中，左图为姜黄素果 胶钙微球的电镜照片，右图为Eudragit SlOO包衣后姜黄素果胶钙微球的电镜照片。图2为实施例3制备的姜黄素果胶钙微球和Eudragit SlOO包衣后姜黄素果胶钙 微球的体外释放试验曲线，其中，a =Eudragit SlOO包衣后姜黄素果胶钙微球；b 姜黄素果 胶钙微球。图3按实施例3制备的Eudragit SlOO包衣后姜黄素果胶钙微球(c)的体外释放 试验曲线，其中，a 在大鼠盲肠内容物中的释放曲线；b 在果胶酶溶液中的释放；c 在 PBS缓冲溶液中的释放曲线。具体实施例方式下本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种Ｅｕｄｒａｇｉｔ　Ｓ１００包衣的姜黄素果胶钙微球，其特征在于：是通过以下方法制备得到的：先制备得到姜黄素果胶钙微球，然后包衣，即得；其中，姜黄素果胶钙微球是由姜黄素和果胶两种原料组分制成的，姜黄素与果胶的质量比为１∶（１～６），果胶钙微球的粒径为５０～８０μｍ，载药量为１０～３１％，包封率为４０～６０％；包衣材料为Ｅｕｄｒａｇｉｔ　Ｓ１００，Ｅｕｄｒａｇｉｔ　Ｓ１００与姜黄素果胶钙微球的质量比为（５～１０）∶１，包衣后微球的粒径为１５０～２１０μｍ，载药量为０．８～１．５％。

【技术特征摘要】
一种Eudragit S100包衣的姜黄素果胶钙微球，其特征在于是通过以下方法制备得到的先制备得到姜黄素果胶钙微球，然后包衣，即得；其中，姜黄素果胶钙微球是由姜黄素和果胶两种原料组分制成的，姜黄素与果胶的质量比为1∶(1～6)，果胶钙微球的粒径为50～80μm，载药量为10～31％，包封率为40～60％；包衣材料为Eudragit S100，Eudragit S100与姜黄素果胶钙微球的质量比为(5～10)∶1，包衣后微球的粒径为150～210μm，载药量为0.8～1.5％。2.权利要求1所述的一种EudragitSlOO包衣的姜黄素果胶钙微球的制备方法，其特 征在于(一)制备姜黄素果胶钙微球以液体石蜡为油相，Span80为乳化剂，CaCl2 · 2H20溶 液为交联剂，步骤如下(1)将果胶溶解于热水中，溶解后果胶的质量浓度为 4%，然后放置冷却至室温， 加入姜黄素，姜黄素与果胶的质量比为1 (1 6)，搅拌10 12h得水相；(2)室温下，将上述混合均勻的水相在搅拌下加入到含Span80的液体石蜡中，搅拌 5 30min，形成W/0型乳剂；其中，含Span 80的液体石蜡中，Span 80的质量浓度为1. 5 3.0%, Span 80与果胶的质量比为(1 6) 1 ；(3)向上述形成的W/0型乳剂中加入CaCl2·2Η20溶液，交联10 30min，得混悬液；其 中，CaCl2 · 2H20溶液中CaCl2 · 2H20的质量浓度为15% 30%，果胶与CaCl2 · 2H20的质量 比为3 (1 30)...

【专利技术属性】
技术研发人员：翟光喜，张林，曹丰亮，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：88