微粒化胰岛素、微粒化胰岛素类似物及其制备方法技术

一种制备适用于肺部递送的可吸入胰岛素的方法，该方法包括：在酸性溶液中溶解胰岛素原材料以形成溶解的胰岛素溶液；使用缓冲溶液滴定所述溶解的胰岛素溶液以形成包含微粒化胰岛素颗粒的悬浮液；以及稳定所述微粒化胰岛素颗粒。

Micronized insulin and micronized insulin analogs and methods of making same

A preparation method for pulmonary inhaled insulin delivery, the method comprises the following steps: dissolving in acidic solution of raw materials to form insulin insulin solution dissolved; insulin solution used in the titration of buffer solution dissolved to form a suspension containing micronized insulin particles; and the stability of micronized insulin granules.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】微粒化胰岛素、微粒化胰岛素类似物及其制备方法相关申请的交叉引用：本申请要求于2014年7月8日在美国专利和商标局提交的美国临时申请号为62/022,026的优先权和权益，其全部内容通过引用并入本文。领域本专利技术的实施方案一般涉及人胰岛素和/或人胰岛素类似物的肺部递送，以及用于微粒化供肺部递送的人胰岛素和/或人胰岛素类似物的工艺。本公开文本的实施方案方面一般还涉及包含具有改进的颗粒特性的微粒化人胰岛素和/或微粒化人胰岛素类似物的组合物。背景已经越来越注意到用于非侵入性给药和全身施用治疗制剂(主要是肽和蛋白质)的肺吸收途径的潜力，因为肺能够提供大的吸收表面积(高达100m2)以及具有非常或极其薄的吸收性粘膜(例如，具有约0.1μm-0.2μm的厚度)，并且具有良好的血液供给。肺表面上的非常薄的肺泡毛细管和支气管毛细血管屏障允许人胰岛素颗粒被快速吸收到受试者的血流中，速度类似于用速效人胰岛素类似物实现的速度，速效人胰岛素类似物是人胰岛素的改变形式，不同于自然发生的人胰岛素，但仍以类似于人胰岛素的方式在人体中起作用，但在血糖控制方面具有更好的性能。胰岛素制剂可以通过皮下或静脉内注射施用。吸入型胰岛素似乎与注射短效胰岛素一样有效。发展了肺部递送技术以便吸入型胰岛素可有效地到达其被吸收的位置是肺毛细血管。人肺气道含有支气管，其对胰岛素以及肺泡是不可渗透的。吸入型胰岛素可通过肺泡吸收并进入循环系统。吸入型哮喘药物在到达肺泡之前沉积。装置可以通过缓慢均匀地呼吸将人胰岛素颗粒递送到肺泡中，以及人胰岛素可被释放到循环系统中。吸入型人胰岛素可以用于I型和/或II型糖尿病患者的餐前胰岛素递送。它的使用还可以促进对由于反应(例如炎症、瘀伤、焦虑等)而厌恶胰岛素注射的人的胰岛素治疗的早期引入。简述根据本专利技术公开的一个实施方案，制备适合于肺部递送的可吸入人胰岛素的方法包括：将胰岛素原材料溶解在酸性溶液中以形成溶解的人胰岛素溶液；用缓冲溶液滴定溶解的胰岛素溶液以形成包含微粒化胰岛素颗粒的悬浮液；以及稳定所述微粒化胰岛素颗粒。所述酸性溶液可以包括水、有机溶剂或其混合物。基于酸性溶液的总体积计，所述酸性溶液可以包括含量为10体积％至90体积％的所述有机溶剂。所述酸性溶液可以包括含量大于酸性溶液总体积的0体积％至90体积％的所述有机溶剂。所述有机溶剂可以包括醇。所述醇可以包括甲醇、乙醇或其混合物。所述缓冲溶液可以具有3至10的pH。所述稳定微粒化胰岛素颗粒可以包括向悬浮液中添加稳定制剂。所述稳定制剂可以具有中性pH，且可以与水是混溶的。所述稳定制剂可以包括醇、酮或其混合物。所述稳定可以增加微粒化胰岛素颗粒的产量。所述微粒化胰岛素颗粒可以在3至9的pH下制备。所述微粒化胰岛素颗粒可以在4.5至7.5的pH下制备。所述微粒化胰岛素颗粒可以包括体积平均直径为约1.2至2μm的大致上球形的颗粒。基于所述微粒化胰岛素颗粒的总体积计，所述微粒化胰岛素颗粒可以包括高达99体积％的粒径小于5μm的颗粒。所述酸性溶液可以具有1.0至3.0的pH范围。例如，所述酸性溶液可以具有1.8至2.2的pH范围。所述酸性溶液可以具有约2的pH，且可以包括水和基于酸性溶液的总体积计的10体积％至90体积％的包括甲醇、乙醇或其混合物的有机溶剂。所述微粒化胰岛素颗粒可以为大致上球形的形状，且可以具有小于5μm的粒径。所述微粒化胰岛素颗粒可以包括胰岛素(包括人胰岛素、动物胰岛素、胰岛素类似物或其混合物)。所述胰岛素类似物可以包括门冬胰岛素、甘精胰岛素或其混合物。所述溶解、所述滴定和/或所述稳定步骤可以在室温下进行。所述胰岛素原材料可以包括结晶胰岛素(包括结晶人胰岛素、结晶动物胰岛素、结晶胰岛素类似物或其混合物)。结晶胰岛素类似物可以包括结晶门冬胰岛素、结晶甘精胰岛素或其混合物。根据本公开文本的实施方案，所述微粒化胰岛素颗粒包括大致上球形的包含选自人胰岛素、动物胰岛素、胰岛素类似物及其混合物的胰岛素的颗粒。所述大致上球形的颗粒可以具有约1.2μm至2μm的体积平均直径。基于微粒化胰岛素颗粒的总体积计，高达99体积％的大致上球形的颗粒可以具有小于5μm的颗粒尺寸。所述胰岛素类似物可包括门冬胰岛素、甘精胰岛素或其混合物。本公开文本实施方案的前述描述不意指为详尽的概述，因为从以下详细描述中，本专利技术公开的另外相关方面对于本领域技术人员将是显而易见的，独立地或与附图和表格结合，其中描述和示出了本专利技术的一个或多个实施方案。附图说明所附附图与说明书一起阐明本专利技术公开的实施方案，并且与描述一起用于解释本专利技术公开的原理。图1是说明用于微粒化胰岛素和/或胰岛素类似物的工艺的实施方案的流程图。图2是根据本专利技术公开的实施方案制备的微粒化人胰岛素颗粒的扫描电子显微镜(SEM)图像。图3是示出根据图1的实施方案制备的微粒化人胰岛素颗粒的粒度分布的图。图4是示出了根据本专利技术公开的实施方式微粒化前后的人胰岛素杂质分布的图。图5是根据本专利技术公开的实施方案制备的溶解的微粒化胰岛素颗粒的高效液相色谱(HPLC)色谱图。图6和图7的图表显示了来自根据本专利技术公开的实施方案制备的填充罐所递送的人胰岛素颗粒的安德森级联冲击器研究的数据。图8是根据本专利技术公开的实施方案制备的微粒化甘精胰岛素颗粒的扫描电子显微镜(SEM)图像。图9是根据图1的实施方案制备的溶解的微粒化甘精胰岛素颗粒的HPLC色谱图。图10和11的图表显示了根据本专利技术公开的实施方案制备的填充罐所递送的甘精胰岛素的安德森级联冲击器研究的结果。图12是根据本专利技术公开的实施方案制备的微粒化门冬胰岛素颗粒的扫描电子显微镜(SEM)图像。图13是根据图1的实施方案制备的溶解的微粒化门冬胰岛素颗粒的HPLC色谱图。图14和图15的图表显示了来自根据本专利技术公开的实施方案制备的填充罐所递送的门冬胰岛素颗粒的安德森级联冲击器研究的结果。图16是根据喷射研磨法制备的人胰岛素颗粒的原子力显微镜(AFM)图像。图17是如根据实施例2所述制备的微粒化胰岛素颗粒的原子力显微镜(AFM)图像。详细说明以下所提供的详细描述仅是为了说明本专利技术公开的某些特定实施方案，而不是为了限制本专利技术的范围。替代实施方案对于本领域技术人员将是显而易见的，并意在包括在本专利技术的范围内。此外，在本申请的上下文中，术语“胰岛素”在广义上使用并包括可用于治疗人或动物的任何形式的胰岛素或胰岛素类似物。例如，本文所用的术语“胰岛素”包括天然或合成的人胰岛素、天然或合成的动物胰岛素和胰岛素类似物(例如门冬胰岛素、甘精胰岛诸如此类)。制备用于肺部递送的可吸入胰岛素颗粒的微粒化过程的实施方案包括：在酸性环境(例如在酸性溶液中溶解以促进胰岛素原材料的溶解)中溶解胰岛素原材料(例如结晶胰岛素和/或结晶胰岛素类似物)以形成溶解的胰岛素溶液；用缓冲溶液滴定溶解的胰岛素溶液以形成包括微粒化胰岛素颗粒的悬浮液；以及添加稳定制剂(例如有机溶剂和/或共溶剂)以稳定微粒化胰岛素颗粒(例如在纯化和干燥之前增加微粒化胰岛素颗粒的产量)。该过程的实施方案在室温下进行，并避免或减少引入热量和/或机械力，诸如通过冻干、微球和喷射研磨法引入的那些。进行该过程的一些实施方案中不向酸性环境添加聚合物(例如辅料聚合物)，包括溶解的胰岛素溶液和/或悬浮液本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备适用于肺部递送的可吸入胰岛素的方法，该方法包括：在酸性溶液中溶解胰岛素原材料以形成溶解的胰岛素溶液；使用缓冲溶液滴定所述溶解的胰岛素溶液以形成包含微粒化胰岛素颗粒的悬浮液；以及稳定所述微粒化胰岛素颗粒。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.07.08 US 62/022,0261.一种制备适用于肺部递送的可吸入胰岛素的方法，该方法包括：在酸性溶液中溶解胰岛素原材料以形成溶解的胰岛素溶液；使用缓冲溶液滴定所述溶解的胰岛素溶液以形成包含微粒化胰岛素颗粒的悬浮液；以及稳定所述微粒化胰岛素颗粒。2.权利要求1的方法，其中所述酸性溶液包含选自水、有机溶剂及其混合物中的一种。3.权利要求2的方法，其中基于所述酸性溶液的总体积计，所述酸性溶液包含含量为10体积％至90体积％的所述有机溶剂。4.权利要求2的方法，其中基于所述酸性溶液的总体积计，所述酸性溶液包含含量大于0体积％至90体积％的所述有机溶剂。5.权利要求2的方法，其中所述有机溶剂包含醇。6.权利要求5的方法，其中所述醇选自甲醇、乙醇及其混合物。7.权利要求1的方法，其中所述缓冲溶液具有3至10的pH。8.权利要求1的方法，其中所述稳定所述微粒化胰岛素颗粒包括向所述悬浮液添加稳定制剂。9.权利要求8的方法，其中所述稳定制剂具有中性pH，且与水是可混溶的。10.权利要求8的方法，其中所述稳定制剂选自醇、酮及其混合物。11.权利要求1的方法，其中所述稳定增加了所述微粒化胰岛素颗粒的产量。12.权利要求1的方法，其中所述微粒化胰岛素颗粒在pH3至9下微粒化。13.权利要求1的方法，其中所述微粒化胰岛素颗粒在pH4.5至7.5下微粒化。14.权利要求1的方法，其中所述微粒化胰岛素颗粒包含具有约1.2μm至2μm的体积平均直径的大致上球形的颗粒。15.权利要求1的方法，其中基于所述微粒化胰岛素颗粒的总体积计，所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·丁，A·薄，M·Z·罗，J·Y·张，
申请(专利权)人：美药星制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US