胰岛素类似物的新衍生物制造技术

本发明专利技术提供人胰岛素的类似物的新衍生物，其可用于治疗糖尿病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术提供人胰岛素的类似物的新衍生物，其可用于治疗糖尿病。专利技术背景胰岛素是由胰腺的β-细胞分泌的多肽激素。胰岛素由称为A链和B链的两条多肽链组成，A链和B链通过两个链间二硫桥连接在一起。在人、猪和牛胰岛素中，A链和B链分别包含21和30个氨基酸残基。然而，在不同物种之间在两条链的不同位置上存在的氨基酸残基中存在变化。基因工程改造的广泛使用使得通过交换、缺失和添加一个或多个氨基酸残基来制备天然存在的胰岛素的类似物成为可能。胰岛素可用于治疗糖尿病和与其关联或自其产生的疾病。几十年以来，已经开发了具有不同的作用持续时间的胰岛素制剂并投入市场，这样的制剂的一般性实例是长效胰岛素制剂、中效胰岛素制剂和速效胰岛素制剂。许多患者每天接受2-4次注射，每周，每月和每年，任选数十年都是如此。迄今为止，无基础胰岛素产品已获得批准用于比每日皮下注射更低频率地给予。大量每日注射的不适可例如通过使用具有极度长的作用持续时间的胰岛素衍生物来减少。包括WO2010/049488和WO2011/161125在内的多个专利申请提及以长时间间隔给予胰岛素衍生物的可能性。WO2009/115469涉及某些酰化蛋白酶稳定的胰岛素，其中至少一个疏水氨基酸已被亲水氨基酸置换。如果可获得大致每周一次给予的基础胰岛素制剂，则对于糖尿病患者会是非常合乎需要的。专利技术目标本专利技术的目标是克服或改善现有技术的至少一个缺点，或提供有用的替代品。本专利技术的另一方面涉及提供具有长的药代动力学(下文称为PK)特征的胰岛素衍生物，例如使得一周一次或更低频率的皮下治疗将为糖尿病患者对基础胰岛素治疗的需要的令人满意的治疗。本专利技术的另一方面涉及提供在皮下给予后具有长的PK特征(例如比人胰岛素的PK特征更长的PK特征)的胰岛素衍生物。在该方面，PK特征可按本文实施例5和6中所述进行测定。本专利技术的另一方面涉及提供在水性介质(任选包含锌)中具有高的溶解度(例如比人胰岛素的溶解度更高的溶解度)的胰岛素衍生物。在该方面，溶解度可按本文实施例7中所述进行测定。本专利技术的另一方面涉及提供当在制备后在等于或低于37℃下贮存至少4个周后测量时，在包含锌例如至少5个锌离子/胰岛素六聚体的水性介质中可溶的胰岛素衍生物。在该方面，溶解度可例如按本文实施例7中所述进行测定。本专利技术的另一方面涉及提供当在制备后在24-48小时内测量时在包含锌例如至少5个锌离子/胰岛素六聚体的水性介质中可溶的胰岛素衍生物。在该方面，溶解度可按本文实施例7中所述进行测定。本专利技术的另一方面涉及提供具有良好的对抗酶的稳定性的胰岛素衍生物，所述酶例如蛋白水解酶，例如在人胃中存在的蛋白水解酶，例如胃蛋白酶、糜蛋白酶和羧肽酶A。在该方面，对抗酶的稳定性可按WO2008/034881的实施例1中所述进行测定。本专利技术的另一方面涉及提供在贮存时具有良好的稳定性、特别是化学稳定性和物理稳定性的胰岛素衍生物，所述贮存例如在5℃和在30℃下分别贮存例如2年和2周。在该方面，化学稳定性可按本文实施例9和10中所述进行测定，和物理稳定性可按本文实施例9和10中所述进行测定。本专利技术的另一方面涉及提供可有效地例如每天一次口服给予糖尿病患者的胰岛素衍生物。另外或备选地，本专利技术涉及提供具有高的口服生物利用度的胰岛素衍生物。本专利技术的另一方面涉及提供在例如每周一次皮下给予后具有减少的每日波动，例如在血浆浓度(Cmax和Cmin)之间的变化的胰岛素衍生物。本专利技术的另一方面涉及提供在口服给予后具有减少的对每日生物利用度变化的影响的胰岛素衍生物。本专利技术的另一方面涉及提供具有高效力，即在低药物浓度下引起大反应的胰岛素衍生物(药物活性根据产生给定强度的效果所需要的量来表示)。本专利技术的另一方面涉及提供极好地结合胰岛素受体的胰岛素衍生物。在该方面，胰岛素受体亲和力可按本文实施例2中所述进行测定。本专利技术的另一方面涉及提供具有低的胰岛素受体亲和力的胰岛素衍生物。在该方面，胰岛素受体亲和力可按本文实施例2中所述进行测定。定义术语“糖尿病”包括1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病(在妊娠期间)和引起高血糖症的其它状态。该术语用于代谢紊乱，其中胰腺产生不足量的胰岛素，或其中身体的细胞不能适当地响应胰岛素，从而阻止细胞吸收葡萄糖。结果，葡萄糖在血液中聚集。1型糖尿病，亦称为胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)和青少年型糖尿病，由B-细胞破坏引起，通常导致绝对胰岛素缺乏。2型糖尿病，亦称为非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)和成年型糖尿病，与主要的胰岛素抵抗和由此相对胰岛素缺乏和/或具有胰岛素抵抗的主要胰岛素分泌缺陷有关。在本文中，胰岛素的命名按照以下原则进行：按相对于人胰岛素的突变和修饰(酰化)给予名称。对于酰基部分的命名，按照IUPAC命名法和在其它情况下按肽命名法进行命名。例如，命名酰基部分：可例如命名为“二十烷二酰基-γGlu-OEG-OEG”、“二十烷二酰基-γGlu-2xOEG”或“二十烷二酰基-gGlu-2xOEG”或“19-羧基十九烷酰基-γGlu-OEG-OEG”，其中OEG是氨基酸NH2(CH2)2O(CH2)2OCH2CO2H([2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙酸)的简写表示，γGlu(以及gGlu)是呈L构型的氨基酸γ谷氨酸的简写表示。或者，酰基部分可按照IUPAC命名法(OpenEye,IUPAC格式)命名。根据该命名法，本专利技术的上述酰基部分被称为以下名称：[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(19-羧基十九烷酰基氨基)丁酰基]-氨基]-乙氧基]-乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]。例如，实施例1的胰岛素(具有下文给出的序列/结构)被称为“A14E,B16E,B25H,B29K(Nε二十烷二酰基-gGlu-2xOEG),desB30人胰岛素”，以表示人胰岛素中位置A14的氨基酸Y已被突变为E，人胰岛素中位置B16的氨基酸Y已被突变为E，人胰岛素中位置B25的氨基酸F已被突变为H，人胰岛素中位置B29的氨基酸K已通过在B29的赖氨酸残基的ε氮(称为Nε)上被残基二十烷二酰基-gGlu-2xOEG酰化而修饰，和人胰岛素中位置B30的氨基酸T已被缺失。下式中的星号表示所指残基与人胰岛素相比不同(即突变)。SEQIDNo:1和2或者，本专利技术的胰岛素可按照IUPAC命名法(OpenEye,IUPAC格式)命名。根据该命名法，实施例1的胰岛素(即化合物1)被称为以下名称：本文档来自技高网...

【技术保护点】
A14E, B16E, B25H, B29K(N(ε)‑二十烷二酰基‑gGlu‑2xOEG), desB30人胰岛素(化合物1)。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.10.07 EP 13187626.01.A14E,B16E,B25H,B29K(N(ε)-二十烷二酰基-gGlu-2xOEG),desB30人胰岛素
(化合物1)。
2.权利要求1的化合物，其用作药物。
3.权利要求1的化合物，其用作用于治疗糖尿病的药物。
4.权利要求1的化合物，其用于治疗糖尿病，其中所述化合物以每隔一天或更低频率给
予同一患者，并且平均起来，在至少1个月、6个月或1年的时间期间，所述化合物不以更高频
率给予同一患者。
5.权利要求1的化合物，其用于治疗糖尿病，其中所述化合物以一周两次或更低频率给
予，并且平均起来，在至少1个月、6个月或1年的时间期间...

【专利技术属性】
技术研发人员：P马德森，TM塔格莫塞，H纳维，TB克杰德森，
申请(专利权)人：诺和诺德股份有限公司，
类型：发明
国别省市：丹麦;DK