人胰岛素类似物及其酰化衍生物制造技术

本发明专利技术涉及人胰岛素类似物及其酰化衍生物。具体而言，本发明专利技术涉及一种人胰岛素类似物及其酰化衍生物、其生理耐受盐、其制备方法及其在医药上的应用，以及它们作为治疗剂特别是作为糖尿病治疗剂的用途。本发明专利技术提供的胰岛素衍生物具有改进的生物药效的性质，可用于治疗糖尿病以及阿尔茨海默病、ICU危重病人血糖控制。

【技术实现步骤摘要】
【专利说明】 本申请是申请号为201280011736. 8,申请日为2012年11月22日，专利技术名称为"人 胰岛素类似物及其酰化衍生物"的中国专利申请的分案申请。
本专利技术涉及一种人胰岛素类似物及其酰化衍生物，其制备方法及含有该类似物及 其酰化衍生物的药物组合物，以及其作为治疗剂特别是作为糖尿病治疗剂的用途。
技术介绍
糖尿病（DiabetesMellitus，DM)是一种常见的代谢内分泌疾病，是由于体内胰 岛素绝对或相对缺乏，或靶组织对胰岛素不敏感而引起的慢性高血糖为特征的伴随糖、月旨 肪和蛋白质代谢紊乱的临床慢性、全身性代谢综合症。它由遗传和环境因素相互作用而引 起，涉及人体各个系统，包括心脑血管、肾、眼、神经等脏器并发症，严重危害人类健康，是一 种终生疾病。 糖尿病已成为一种常见病、多发病，是继癌症、心脑血管病之后，第三大威胁人类 生命的疾病，是全人类的挑战，其对人们生命健康的危害不分种族和国家。据国际糖尿病 联盟（IDF)的统计，上个世纪八十年代中期至九十年代中期十年间，糖尿病患者总量增长4 倍，达到1. 2亿。2007年全球糖尿病患者人数为2. 46亿，其中46%为40-59岁劳动力人口。 预计到2025年全世界糖尿病患者将增加到3. 8亿，占到世界成年人口的7. 1%。据ADA(AmericanDiabetesAssociation，美国糖尿病联合会）2011 年 1 月公布的 数据，美国已有2560万糖尿病患者，占美国人口的8. 3%。在美国庞大的医疗费用中，每10 美元中就有一美元为糖尿病支出！我国糖尿病患病率近20年来显著增加。流行病学调查 显示糖尿病患病率2002年以前在4%以下。近期一项全国糖尿病流行病学调查结果表明， 我国成人（20岁以上）糖尿病患病率超过10%!总体糖尿病患病率为9. 7%。目前有超过 9200万的糖尿病患者，另外还有1亿5000人将成为患者，已超过印度，成为全球拥有糖尿病 患者最多的国家。糖尿病主要分为胰岛素依赖型糖尿病（I型糖尿病）、非胰岛素依赖性糖尿病（II型糖尿病）以及其他特殊类型糖尿病。I型糖尿病多为儿童和青少年，发病高峰为12岁， 占总糖尿病患者10%以内。II型糖尿病多发于成年人，占总糖尿病患者90%以上。糖尿 病的准确病理机制目前还未知，尚无根治的办法。药物治疗及控制是目前糖尿病治疗的重 点。除了小部分II型糖尿病病人可以经饮食和运动治疗控制病情外，绝大部分病人都需要 进行药物治疗。治疗药物包括中成药和西药。而西药占主导地位，主要有两大类药物：以胰 岛素及类似物为代表的蛋白质多肽类药物和口服小分子抗糖尿病药物。 随着糖尿病全球患者数量急剧增加，全球糖尿病药物市场规模也急速增长。据统 计，2005年糖尿病药物市场达到186亿美元，较上年增长11. 5%。2006年为212亿美元，增 长14%。2007年为241亿美元，增长13. 7%，在全球药品市场中排名第5位。预计每年以 15~20%的速度增长。据ResearchandMarkets公司报告显示胰岛素及其类似物占整个 糖尿病药物市场比例达40. 1%，口服降糖药占58%，剩余的I. 9%的市场份额由其他药物 占据。 目前已公开了一系列在天然人胰岛素序列的不同位点上有氨基酸取代的胰岛素 类似物的专利申请。EP0425482B1公开了一种在B25位上有His或Tyr取代的胰岛素类似 物。EP0419504B1公开了一种在B3有取代，同时在A5或A15有Gln取代，或在A18或A21 有Asn取代的胰岛素类似物。US5008241A公开了 一种在A21有特定氨基酸取代，同时在A4、 A17、B13或B21有特定氨基酸取代的胰岛素类似物。US5164366A公开了在B24、B25、B26 或B27位其中有一位缺失的胰岛素类似物。CN1195777C公开了在A8、A9、A10、B30上有取 代的胰岛素类似物。US7193035B2公开了在B3和至少在B27、B28或B29中的一位有取代 的胰岛素类似物晶型。CN1780854公开了一种AO(Arg)A21 (Gly)B31 (Arg)B32 (Arg)胰岛素 类似物。 尽管如此，为达到更好的改性效果，以获得更好的药效，降低和胰岛素样生长因 子一I(IGF- 1)受体的结合活性，提供更多的选择性药物，仍需更多的改性胰岛素类似物， 以用于糖尿病治疗。
技术实现思路
因此，本专利技术的目的是为了提供一种新型的具有优良性能的糖尿病治疗药物，更 具体地，新型的人胰岛素类似物及其酰化衍生物，以及制备所述类似物及衍生物的方法，含 有它们的药物组合物，和所述人胰岛素衍生物在糖尿病治疗中的应用。 本专利技术的第一方面提供一种人胰岛素类似生物或其生理耐受盐，包括具有下式序 列的人胰岛素类似物：【主权项】1. 一种人膜岛素类似物或其生理耐受盐，其具有下式A链和B链序列及结构：其中， A。可W是R，也可W缺失；A21可W是N或G; Bs是K; B27可W是E、T、D、或K; B28可W是E、D、P或K; B29是E;B30是E; Bsi、B32可W是R或者单个缺失或两者缺失； 当B3、B27-B29是赖氨酸残基时，其e-氨基可W是被酷化修饰的； 可选地，A及B链N-末端的a-氨基也是被酷化修饰的。2. 如权利要求1所述的人膜岛素类似物或其生理耐受盐，其特征在于，A。缺失。3.如权利要求1所述的人膜岛素类似物或其生理耐受盐，其特征在于，所述的A链和B 链序列选自如下所述的序列组合： A 链；GIVEQCCTSICSLYQLENYCNSEQIDNO. 1 B 链；FVKQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTP邸 沈QIDNO. 9 A 链；GIVEQCCTSICSLYQLENYCGSEQIDNO. 2 B 链；FVKQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTP邸 沈QIDNO. 16。4. 如权利要求1所述的人膜岛素类似物或其生理耐受盐，其特征在于，所述的人膜岛 素类似物被PEG化。5.如权利要求4所述的人膜岛素类似物或其生理耐受盐，其特征在于所述的人膜岛素 类似物被PEG所修饰；所述的PEG分子的分子量为5-100KD;所述的PEG分子为支链型或直 链型。6.如权利要求4所述的人膜岛素类似物或其生理耐受盐，其特征在于所述的阳G分子 的分子量为10-80邸。7.如权利要求4所述的人膜岛素类似物或其生理耐受盐，其特征在于所述的PEG分子 的分子量为15-45邸。8.如权利要求4所述的人膜岛素类似物或其生理耐受盐，其特征在于所述的阳G分子 的分子量为20-40邸。9. 一种如权利要求1至8任一项所述的人膜岛素类似物或其生理耐受盐的制备方法， 包括构建表达载体，转化至宿主细胞中的表达，分离纯化表达前体产物，用化学或/和酶方 法从表达前体产物中释放所述的膜岛素类似物；任选人膜岛素类似物被PEG化。10. -种如权利要求9所述的人膜岛素类似物或其生理耐受盐的制备方法，所述的PEG 化化学酷化修饰方法，包括酷化试剂的合成，人膜岛素类似物中氨基的酷化和酷化集团中 保护基的脱除。11. 一种用于制当前第1页1 2 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种人胰岛素类似物或其生理耐受盐，其具有下式A链和B链序列及结构：其中，A0可以是R，也可以缺失；A21可以是N或G；B3是K；B27可以是E、T、D、或K；B28可以是E、D、P或K；B29是E；B30是E；B31、B32可以是R或者单个缺失或两者缺失；当B3、B27‑B29是赖氨酸残基时，其ε‑氨基可以是被酰化修饰的；可选地，A及B链N‑末端的α‑氨基也是被酰化修饰的。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：孙飘扬，张连山，刘佳建，袁纪军，方春钱，孙长安，袁恒立，王亚里，
申请(专利权)人：上海恒瑞医药有限公司，江苏恒瑞医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31