【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
提供包含被配制用于肠胃外给药的速效胰岛素组合物和乙酰透明质酸降解酶组 合物的组合、组合物和药盒。
技术介绍
糖尿病由于胰脏不能产生足量的胰岛素或细胞不能适当地合成和释放胰岛素而 引起慢性高血糖症。危重患者也会经历高血糖症，引起死亡率和发病率增加。已将胰岛素 作为药物给药用于治疗患有包括例如I型糖尿病、II型糖尿病和妊娠糖尿病在内的糖尿病 患者以模拟发生在正常个体中的内源性胰岛素反应。也将胰岛素给药于患有高血糖症的危 重患者以控制血糖水平。通常，响应高血糖症或对高血糖症的预期(例如进食后)，向这些个体给药可引起 血糖控制的速效胰岛素。然而，现有速效形式的胰岛素的吸收和起效存在延迟，并因此不近 似快速的内源性胰岛素作用。因此，这些制剂起效不够快速以致不能阻止该第一相胰岛素 释放后立即发生的肝葡萄糖产生。由于药理学作用的延迟，应在进食之前给药速效胰岛素 制剂以达到所需的血糖控制。而且，必须给予的剂量导致作用时间延长，其可引起低血糖症 并且在许多情况下引起肥胖症。因此，需要当给药于个体时可更有效地模拟内源性胰岛素 反应、引起更有效的血糖控制并减少胰岛素疗法的不良副作用例如体重增加的备选胰岛素 组合物。专利技术概述本文提供与速效组合物相比可在预选时间段内更快起效和/或增加全身暴露 (exposure)的超速效胰岛素组合物。因此，本文提供超速效胰岛素组合物。所述组合物包 含治疗有效量的速效胰岛素和其量使得所述组合物达到超速效的乙酰透明质酸降解酶。所 述组合物被配制用于肠胃外给药，例如皮下、皮内或肌肉内给药。可通过足以达到血糖控制 (可凭经验确定，例如糖负荷(gluc...
【技术保护点】
超速效胰岛素组合物，其包含： 用于控制血糖水平的治疗有效量的速效胰岛素；和 其量足以使得所述组合物成为超速效胰岛素组合物的乙酰透明质酸降解酶。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US61/125,8352008年4月28日1.超速效胰岛素组合物，其包含用于控制血糖水平的治疗有效量的速效胰岛素；和其量足以使得所述组合物成为超速效胰岛素组合物的乙酰透明质酸降解酶。2.权利要求1的组合物，其中所述速效胰岛素的量为10U/mL或约10U/mL至500U/mL或约500U/mL胰岛素；以及使得所述组合物成为超速效胰岛素组合物的足量的乙酰透明质酸降解酶在功能上等 价于至少 lU/mL、2U/mL、3U/mL、4U/mL、5U/mL、6U/mL、7U/mL、8U/mL、9U/mL、10U/mL、15U/mL、 20U/mL 或 25U 透明质酸酶活性 /mL 或者约 lU/mL、2U/mL、3U/mL、4U/mL、5U/mL、6U/mL、7U/ mL、8U/mL、9U/mL、10U/mL、15U/mL、20U/mL 或 25U 透明质酸酶活性 /mL。3.权利要求1或权利要求2的组合物，其中使得所述组合物成为超速效胰岛素组合物 的足量的乙酰透明质酸降解酶在功能上等价于至少30至35单位透明质酸酶活性/mL或约 30至35单位透明质酸酶活性/mL。4.权利要求1-3中任一项的组合物，其中所述组合物的体积为lmL、3mL、5mL、10mL、 20mL 或 50mL 或者约 lmL、3mL、5mL、10mL、20mL 或 50mLo5.权利要求1-4中任一项的组合物，其中所述速效胰岛素的量为10U/mL、20U/mL、30U/ mL、40U/mL、50U/mL、60U/mL、70U/mL、80U/mL、90U/mL、100U/mL、150U/mL、200U/mL、250U/mL、 300U/mL、350U/mL、400U/mL、450U/ml 或 500U/mL 或者约 10U/mL、20U/mL、30U/mL、40U/mL、 50U/mL、60U/mL、70U/mL、80U/mL、90U/mL、100U/mL、150U/mL、200U/mL、250U/mL、300U/mL、 350U/mL、400U/mL、450U/ml 或 500U/mL。6.权利要求1-5中任一项的组合物，其中所述乙酰透明质酸降解酶的量在功能上等价 于 1U/mL、2U/mL、3U/mL、4U/mL、5U/mL、6U/mL、7U/mL、8U/mL、9U/mL、1OU/mL、15U/mL、20U/mL、 25U/mL,30U/mL,35U/mL,37. 5U/mL、40U/mL、50U/mL、60U/mL、70U/mL、80U/mL、90U/mL、IOOU/ mL、200U/mL、300U/mL、400U/mL、500U/mL、600U/mL、700U/mL、800U/mL、900U/mL、1000U/ml、 2000U/mL、3000U/mL 或 5000U/mL 或者约 lU/mL、2U/mL、3U/mL、4U/mL、5U/mL、6U/mL、7U/mL、 8U/mL、9U/mL、1OU/mL、15U/mL、20U/mL、25U/mL、30U/mL、35U/mL、37· 5U/mL、40U/mL、50U/mL、 60U/mL、70U/mL、80U/mL、90U/mL、100U/mL、200U/mL、300U/mL、400U/mL、500U/mL、600U/mL、 700U/mL、800U/mL、900U/mL、1000U/ml、2000U/mL、3000U/mL 或 5000U/mL。7.权利要求1-6中任一项的组合物，其被配制用于多剂量给药。8.权利要求1-6中任一项的组合物，其被配制用于单剂量给药。9.权利要求1-6中任一项的组合物，其被配制用于使用闭环系统递送。10.权利要求1-6中任一项的组合物，其被配制用于使用胰岛素笔递送。11.权利要求1-6中任一项的组合物，其被配制用于使用胰岛素泵递送。12.权利要求1-11中任一项的组合物，其中所述血糖水平为餐时血糖水平。13.权利要求1-12中任一项的组合物，其中用于单次剂量的胰岛素的治疗有效量为 0. 05单位、0. 06单位、0. 07单位、0. 08单位、0. 09单位、0. 1单位、0. 2单位、0. 3单位、0. 4单 位、0. 5单位、0. 6单位、0. 7单位、0. 8单位、0. 9单位、1单位、2单位、5单位、10单位、15单 位、20单位、25单位、30单位、35单位、40单位、50单位或100单位或者约0. 05单位、0. 06 单位、0. 07单位、0. 08单位、0. 09单位、0. 1单位、0. 2单位、0. 3单位、0. 4单位、0. 5单位、0. 6 单位、0. 7单位、0. 8单位、0. 9单位、1单位、2单位、5单位、10单位、15单位、20单位、25单位、30单位、35单位、40单位、50单位或100单位。14.权利要求1-13中任一项的组合物，其中用于单次剂量的乙酰透明质酸降解酶的量 在功能上等价于0. 3单位、0. 5单位、1单位、2单位、5单位、10单位、20单位、30单位、40单 位、50单位、100单位、150单位、200单位、250单位、300单位、350单位、400单位、450单位、 500单位、600单位、700单位、800单位、900单位、1000单位、2，000单位、3，000单位、4，000 单位或者约0. 3单位、0. 5单位、1单位、2单位、5单位、10单位、20单位、30单位、40单位、 50单位、100单位、150单位、200单位、250单位、300单位、350单位、400单位、450单位、500 单位、600单位、700单位、800单位、900单位、1000单位、2，000单位、3，000单位、4，000单 位或更多的透明质酸酶活性。15.权利要求1-14中任一项的组合物，其进一步包含螯合剂。16.权利要求15的超速效胰岛素组合物，其中所述螯合剂为乙二胺四乙酸(EDTA)或乙二胺四乙酸盐。17.权利要求15或权利要求16的组合物，其中将所述螯合剂作为与等摩尔浓度或约等 摩尔浓度的金属形成的复合物提供。18.权利要求17的组合物，其中所述螯合剂复合物为EDTA钙。19.权利要求18的组合物，其中所述EDTA钙的浓度为0.02mM、0. 04mM、0. 06mM、 0.08mM、0. lmM、0. 2mM、0. 3mM、0. 4mM、0. 5mM、0. 6mM、0. 7mM、0. 8mM、0. 9mM、lmM、5mM、10mM、 15mM 或 20mM 或者约 0. 02mM、0. 04mM、0. 06mM、0. 08mM>0. lmM、0. 2mM、0. 3mM、0. 4mM、0. 5mM> 0. 6mM、0. 7mM、0. 8mM、0. 9mM、lmM、5mM、10mM、15mM 或 20mM。20.权利要求1-19中任一项的组合物，其进一步包含锌。21.权利要求20的组合物，其中所述锌的浓度为0.002微克每100单位胰岛素 (mg/100U)、0. 005mg/100U、0. 01mg/100U、0. 012mg/100U、0. 014mg/100U、0. 016mg/100U、 0. 017mg/100U、0. 018mg/100U、0. 02mg/100U、0. 022mg/100U、0. 024mg/100U、0. 026mg/100U、 0. 028mg/100U、0. 03mg/100U、0. 04mg/100U、0. 05mg/100U、0. 06mg/100U、0. 07mg/100U、 0. 08mg/100U 或 0. lmg/lOOU 或者约 0.002mg/100U、0. 005mg/100U、0. 01mg/100U、 0. 012mg/100U、0. 014mg/100U、0. 016mg/100U、0. 017mg/100U、0. 018mg/100U、0. 02mg/100U、 0. 022mg/100U、0. 024mg/100U、0. 026mg/100U、0. 028mg/100U、0. 03mg/100U、0.04mg/100U、 0. 05mg/100U、0. 06mg/100U、0. 07mg/100U、0. 08mg/100U 或 0. lmg/100U。22.权利要求1-21中任一项的组合物，其包含摩尔比为0.5 1、1 1,1.5 1、2 1、 5 UlO 1、20 1、30 1、40 1、50 1、60 1、70 1、80 1、90 UlOO 1、 300 1 或 1000 1 或者约 0.5 1、1 1,1. 5 1、2 1、5 UlO 1、20 1、30 1、 40 1、50 1、60 1、70 1、80 1、90 UlOO 1,300 1 或 1000 1 的 EDTA 钙 和锌。23.权利要求22的组合物，其包含0.Olmg或约0. Olmg至0. 02mg或约0. 02mg锌和 0. ImM或约0. ImM至50mM或约50mM EDTA钙每100U人胰岛素。24.权利要求1-23中任一项的组合物，其包含与所述速效胰岛素的摩尔比为1 3或 约1 3的锌和与所述速效胰岛素的摩尔比为1 3至10 1或约1 3至10 1的 EDTA 钙。25.权利要求I-M中任一项的组合物，其进一步包含张力调节剂。26.权利要求25的组合物，其中所述张力调节剂选自氨基酸、多元醇和盐。27.权利要求25或权利要求沈的组合物，其中所述张力调节剂为甘油和/或氯化钠。28.权利要求1-27中任一项的组合物，其中所述组合物的同渗浓度为200m0sm/kg、 220m0sm/kg、240m0sm/kg、260m0sm/kg、280m0sm/kg、300m0sm/kg、320m0sm/kg、340m0sm/kg、 360m0sm/kg、380m0sm/kg 或 400m0sm/kg 或者约 200m0sm/kg、220m0sm/kg、240m0sm/kg、 260m0sm/kg、280m0sm/kg、300m0sm/kg、320m0sm/kg、340m0sm/kg、360m0sm/kg、380m0sm/kg 或 400m0sm/kgo29.权利要求1-28中任一项的组合物，其中所述组合物的pH为6、6·2,6. 4,6. 6,6. 8、 7,7. 2,7. 4,7. 6,7. 8 或 8 或者约 6,6. 2,6. 4,6. 6,6. 8、7、7· 2,7. 4,7. 6,7. 8 或 8。30.权利要求1- 中任一项的组合物，其进一步包含所述速效胰岛素的稳定剂、所述 乙酰透明质酸降解酶的稳定剂或二者。31.权利要求30的组合物，其中所述稳定剂为去污剂、多元醇、金属、盐、共溶剂和/或 蛋白质。32.权利要求31的组合物，其中所述稳定剂为血清白蛋白。33.权利要求32的组合物，其包含浓度为0.lmg/mL、0. 2mg/mL,0. 3mg/mL,0. 4mg/mL, 0. 5mg/mL、0. 6mg/mL、0. 7mg/mL、0. 8mg/mL、0. 9mg/mL 或 lmg/mL 或者约 0. lmg/mL、0. 2mg/mL、 0. 3mg/mL、0. 4mg/mL、0. 5mg/mL、0. 6mg/mL、0. 7mg/mL、0. 8mg/mL、0. 9mg/mL 或 lmg/mL 的血清 白蛋白。34.权利要求30的组合物，其中所述蛋白质稳定剂为聚山梨醇酯。35.权利要求；34的组合物，其包含浓度为0.001%,0. 002 %,0. 003 %,0. 004 %, 0. 005 %,0. 006 %,0. 007 %,0. 008 %,0. 009 %,0. 01 %,0. 02 %,0. 03 %,0. 04%,0. 05 %, 0. 06 %、0. 07 %、0. 08 %、0. 09 % 或 0. 1 % 或者约 0. 001 %、0. 002 %、0. 003 %,0. 004 %, 0. 005 %,0. 006 %,0. 007 %,0. 008 %,0. 009 %,0. 01 %,0. 02 %,0. 03 %,0. 04%,0. 05 %, 0. 06%,0. 07%,0. 08%,0. 09%或 0. 的聚山梨醇酯。36.权利要求1-35中任一项的组合物，其进一步包含除氧剂。37.权利要求36的组合物，其中所述除氧剂选自抗坏血酸、抗坏血酸盐、柠檬酸、柠檬 酸盐、甲硫氨酸和白蛋白。38.权利要求37的组合物，其包含浓度为11111、21111、31111、51111、101111或201111或者约ImM、 2mM、3mM、5mM、10mM 或 20mM 的甲硫氨酸。39.权利要求1-38中任一项的组合物，其进一步包含防腐剂。40.权利要求39的组合物，其中所述防腐剂包含芳香环。41.权利要求39或权利要求40的组合物，其中所述防腐剂为间甲酚或苯酚。42.权利要求1-41中任一项的组合物，其中所述速效胰岛素为单体、二聚体或六聚体。43.权利要求1-42中任一项的组合物，其中所述速效胰岛素为速效人胰岛素。44.权利要求1-43中任一项的组合物，其中所述速效胰岛素为正规胰岛素。45.权利要求44的组合物，其中所述正规胰岛素为人胰岛素或猪胰岛素。46.权利要求44或权利要求45的组合物，其中所述正规胰岛素为具有氨基酸序列如 SEQ ID NO :103所示的A链和氨基酸序列如SEQ ID NO 104所示的B链的胰岛素或具有氨 基酸序列如SEQ ID NO 123的氨基酸残基位点88-108所示的A链和氨基酸序列如SEQ IDNO 123的氨基酸残基位点25巧4所示的B链的胰岛素。47.权利要求1-46中任一项的组合物，其中所述速效胰岛素为重组胰岛素。48.权利要求1-46中任一项的组合物，其中所述速效胰岛素为合成的或部分合成的。49.权利要求1-46中任一项的组合物，其中所述速效胰岛素为分离的。50.权利要求1-43中任一项的组合物，其中所述速效胰岛素为胰岛素类似物。51.权利要求50的组合物，其中所述胰岛素类似物选自具有氨基酸序列如SEQNO 103 所示的A链和氨基酸序列如SEQ NO =147-149中任一所示的B链的胰岛素。52.权利要求1-51中任一项的组合物，其进一步包含一种或多种另外的胰岛素。53.权利要求1-52中任一项的组合物，其进一步包含基础作用胰岛素。54.权利要求1-53中任一项的组合物，其中所述乙酰透明质酸降解酶为透明质酸酶。55.权利要求I-M中任一项的组合物，其中所述透明质酸酶具有SEQIDNO :1-39或 67-96中任一所示的氨基酸序列、或截短形式、或其等位基因变体、物种变体或其他变体，其 与 SEQ ID NO :1 所示多肽具有 60%、70%、80%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、 97^^98%或99%序列相同性并保留透明质酸酶活性。56.权利要求M或权利要求55的组合物，其中所述透明质酸酶为可溶性透明质酸酶。57.权利要求56的组合物，其中所述可溶性透明质酸酶为PH20、或其截短形式。58.权利要求57的组合物，其中所述PH20选自羊、牛或截短的人PH20。59.权利要求58的组合物，其中所述截短的人PH20选自具有SEQIDNO :4_9中任一所 示氨基酸序列的多肽、或者其与SEQ ID NO :4-9中任一所示的多肽具有60%,70^^80%、 90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列相同性并保留透明质酸酶 活性的等位基因变体或其他变体。60.权利要求56-59中任一项的组合物，其中所述透明质酸酶为以命名为rHuPH20的组 合物的形式提供的可溶性透明质酸酶。61.权利要求1-53中任一项的组合物，其中所述乙酰透明质酸降解酶为软骨素酶。62.权利要求61的组合物，其中所述软骨素酶选自软骨素ABC裂解酶、软骨素AC裂解 酶和软骨素C裂解酶。63.权利要求62的组合物，其中所述软骨素酶具有SEQID NO :98-100中任一所示 的氨基酸序列、或其截短形式、或其等位基因变体、物种变体或其他变体，其与SEQ ID NO 98-100 中任一所示多肽具有 60%、70%、80%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、 97%、98%或99%序列相同性并保留降解乙酰透明质酸的能力的。64.注射器或小瓶，其包含权利要求1-63中任一项的组合物。65.闭环系统，其包含权利要求1-63中任一项的组合物。66.胰岛素泵，其包含权利要求1-63中任一项的组合物。67.胰岛素笔，其包含权利要求1-63中任一项的组合物。68.用于控制个体中血糖水平的闭环系统，其包含速效胰岛素；和乙酰透明质酸降解酶；其中所述速效胰岛素和所述乙酰透明质酸降解酶在相同或不同的容器中。69.权利要求68的闭环系统，其进一步包含葡萄糖传感器、用于递送所述乙酰透明质 酸降解酶和速效胰岛素的递送系统以及程序化的用于整合泵药和监测功能的软件中的一个或多个，藉此递送乙酰透明质酸降解酶和速效胰岛素以达到模拟非糖尿病个体中血糖控 制的血糖控制。70.权利要求68或权利要求69的闭环系统，其中所述速效胰岛素为单体、二聚体、多聚 体或六聚体。71.权利要求68-70的闭环系统，其中所述速效胰岛素为速效人胰岛素。72.权利要求68-71中任一项的闭环系统，其中所述速效胰岛素为正规胰岛素。73.权利要求72的闭环系统，其中所述正规胰岛素为人胰岛素或猪胰岛素。74.权利要求72或权利要求73的闭环系统，其中所述正规胰岛素选自具有氨基酸序列 如SEQ ID NO 103所示的A链和氨基酸序列如SEQ IDNO :104所示的B链的胰岛素或具有 氨基酸序列如SEQ ID NO 123的氨基酸残基位点88-108所示的A链和氨基酸序列如SEQ ID NO 123的氨基酸残基位点25巧4所示的B链的胰岛素。75.权利要求68-71中任一项的闭环系统，其中所述速效胰岛素为胰岛素类似物。76.权利要求75的闭环系统，其中所述胰岛素类似物选自具有氨基酸序列如SEQID NO 103所示的A链和氨基酸序列如SEQ ID NO =147-149中任一所示的B链的胰岛素。77.权利要求68-76中任一项的闭环系统，其中所述胰岛素为重组胰岛素。78.权利要求68-77中任一项的闭环系统，其进一步包含一种或多种另外的胰岛素。79.权利要求78的闭环系统，其中一种所述另外的胰岛素为基础作用胰岛素。80.权利要求68-79中任一项的闭环系统，其中所述乙酰透明质酸降解酶为透明质酸酶。81.权利要求80的闭环系统，其中所述透明质酸酶为可溶性透明质酸酶。82.权利要求81的闭环系统，其中所述可溶性透明质酸酶为PH20、或其截短形式。83.权利要求82的闭环系统，其中所述PH20选自羊、牛或截短的人PH20。84.权利要求83的闭环系统，其中所述截短的人PH20选自具有SEQIDNO :4_9中任 一所示氨基酸序列的多肽、或者其与SEQ ID N0:4-9中任一所示的多肽具有60%、70%、 80%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或 99%序列相同性并保留透明质 酸酶活性的等位基因变体或其他变体。85.权利要求80-84中任一项的闭环系统，其中所述透明质酸酶为以命名为rHuPH20的 组合物的形式提供的可溶性透明质酸酶。86.权利要求68-79中任一项的闭环系统，其中所述乙酰透明质酸降解酶为软骨素酶。87.权利要求86的闭环系统，其中所述软骨素酶选自软骨素ABC裂解酶、软骨素AC裂 解酶和软骨素C裂解酶。88.权利要求87的闭环系统，其中所述软骨素酶具有SEQIDNO :98-100中任一所示 的氨基酸序列、或其截短形式、或其等位基因变体、物种变体或其他变体，其与SEQ ID NO 98-100 中任一所示多肽具有 60%、70%、80%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、 97%、98%或99%序列相同性并保留降解乙酰透明质酸的能力。89.权利要求68-88中任一项的闭环系统，其中包含所述速效胰岛素的容器包含0.1单 位、0. 2单位、0. 3单位、0. 4单位、0. 5单位、0. 6单位、0. 7单位、0. 8单位、0. 9单位、1单位、 2单位、5单位、10单位、15单位、20单位、25单位、30单位、35单位、40单位、50单位、100单 位、200单位、300单位、400单位、500单位、600单位、700单位、800单位、900单位、1000单位、2000单位、5000单位、6000单位、7000单位或者约0. 1单位、0. 2单位、0. 3单位、0. 4单 位、0. 5单位、0. 6单位、0. 7单位、0. 8单位、0. 9单位、1单位、2单位、5单位、10单位、15单 位、20单位、25单位、30单位、35单位、40单位、50单位、100单位、200单位、300单位、400单 位、500单位、600单位、700单位、800单位、900单位、1000单位、2000单位、5000单位、6000 单位、7000单位或更多的胰岛素。90.权利要求68-89中任一项的闭环系统，其中所述系统能够以0.1单位、0. 2单位、 0. 3单位、0. 4单位、0. 5单位、0. 6单位、0. 7单位、0. 8单位、0. 9单位、1单位、2单位、5单位、 10单位、15单位、20单位、25单位、30单位、35单位、40单位、50单位或者约0. 1单位、0. 2 单位、0. 3单位、0. 4单位、0. 5单位、0. 6单位、0. 7单位、0. 8单位、0. 9单位、1单位、2单位、 5单位、10单位、15单位、20单位、25单位、30单位、35单位、40单位、50单位或更多胰岛素 的单独剂量增量递送所述速效胰岛素。91.权利要求68-90中任一项的闭环系统，其中包含所述乙酰透明质酸降解酶的容器 包含其量在功能上等价于0. 3单位、0. 5单位、1单位、2单位、5单位、10单位、20单位、30单 位、40单位、50单位、100单位、150单位、200单位、250单位、300单位、350单位、400单位、 450单位、500单位、600单位、700单位、800单位、900单位、1000单位、2，000单位、3，000 单位、4，000单位、5000单位、6，000单位、7，000单位、8，000单位、9，000单位、10，000单 位、20，000单位或者约0. 3单位、0. 5单位、1单位、2单位、5单位、10单位、20单位、30单 位、40单位、50单位、100单位、150单位、200单位、250单位、300单位、350单位、400单位、 450单位、500单位、600单位、700单位、800单位、900单位、1000单位、2，000单位、3，000单 位、4，000单位、5000单位、6，000单位、7，000单位、8，000单位、9，000单位、10，000单位、 20，000单位或更多透明质酸酶活性的乙酰透明质酸降解酶。92.权利要求68-91中任一项的闭环系统，其中所述系统能够以功能上等价于0.3单 位、0. 5单位、1单位、2单位、3单位、5单位、10单位、20单位、30单位...
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