含有胰岛淀粉样多肽类和长效胰岛素的合剂制造技术

本发明专利技术涉及用于胃肠外给药的可溶性药物组合物，所述药物组合物包含胰岛淀粉样多肽类和长效胰岛素肽。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于胃肠外给药的可溶性药物组合物，它包含胰岛淀粉样多肽类 (amylin peptide)禾口长效姨岛素妝(protracted insulinpeptide)。
技术介绍
糖尿病是一种利用葡萄糖的能力部分或完全丧失的代谢疾病。在糖尿病的治疗中，提出并采用了多种多样的胰岛素制剂。一些市售胰岛素制剂 的特征是起效快，另一些制剂的起效相对较慢，但是作用时间却或多或少有所延长。人胰岛素由称为A链和B链的两条多肽链组成，两条链分别含有21个和30个氨 基酸残基。A链和B链通过两个胱氨酸二硫键相互连接。在最近十年内，开发出了多种人胰 岛素类似物。它们被设计成具有特殊的作用特征，即快速起效或作用持续。在糖尿病治疗中的另一种有价值的肽是胰岛淀粉样多肽(amylin)。人胰岛淀粉样 多肽是一种37个氨基酸长的肽，所具有的理化性质为其用作药物造成了麻烦。具体来讲， 它具有离体(ex-vivo)形成原纤维的倾向，并且由于沉淀而变得不起作用。目前有一种称 为Symlin 的上市药品含有人胰岛淀粉样多肽的类似物(普兰林肽(pramlintide))，其中 在位置25、28和29上的3个氨基酸分别被脯氨酸取代。这实质上改善了形成原纤维的倾向。然而，甚至是普兰林肽也难以在中性PH溶液中保存，因此在一种酸性溶液中提供，即 n Symlin °Symlin 是经批准的胰岛素的辅助药物。目前是在不同的注射部位，一日三次分开 注射来给予Symlin 。如果患者还使用每天3次胰岛素注射，这就增加到每天共6次注射。为了能够更好地模拟患者在响应葡萄糖代谢中肽的生理特征并限制每日注射次 数，提供在稳定溶液中结合胰岛淀粉样多肽类和长效胰岛素肽的药物组合物将会是有益 的。专利技术概述本专利技术涉及用于胃肠外给药的可溶性药物组合物，所述药物组合物包含胰岛淀粉 样多肽类和长效胰岛素肽。本专利技术还涉及用于胃肠外给药的可溶性药物组合物，所述药物组合物包含胰岛淀 粉样多肽类和长效胰岛素肽，其中所述药物组合物或所述药物组合物的重配溶液的pH为 约 pH 3. 5 约 pH 5. 5。本专利技术还涉及用于胃肠外给药的可溶性药物组合物，所述药物组合物包含胰岛淀 粉样多肽类和长效胰岛素肽，其中所述长效胰岛素肽的时效超过8小时。本专利技术还进一步描述了用于治疗高血糖症的方法，所述方法包括胃肠外给予有效 量的本专利技术药物组合物；以及本专利技术的包含长效胰岛素肽和胰岛淀粉样多肽类的药物组合 物，所述药物组合物在高血糖症、暴食症(binge eating)和/或贪食症的治疗中用作药物。附图说明图1表示GlyA21 ArgB31 ArgB32人胰岛素制剂相对于pH的溶解度。该制剂由 0. 6mM GlyA21 ArgB31 ArgB32 人胰岛素、0. 46mMZn (Ac) 2、30mM 苯酚组成。GlyA21 ArgB31 ArgB32人胰岛素在pH 6. 5以上时完全沉淀出来。图2表示0. 6mM GlyA21 ArgB31 ArgB32人胰岛素和50 y M胰岛淀粉样多肽类似 物普兰林肽的混合制剂相对于PH的溶解度。利用左边y轴，用黑线条和正方形将溶液中 GlyA21 ArgB31 ArgB32人胰岛素的浓度对pH作图；利用右边y轴，用浅灰色线条和菱形将 溶液中普兰林肽的浓度对pH作图。图3表示0. 6mM GlyA21 ArgB31 ArgB32人胰岛素和100 u M普兰林肽的混合制剂相对 于pH的溶解度。利用左边y轴，用黑线条和正方形将溶液中GlyA21 ArgB31 ArgB32人胰岛素 的浓度对PH作图；利用右边y轴，用浅灰色线条和菱形将溶液中普兰林肽的浓度对pH作图。图4表示采用ThT原纤维形成实验(ThT fibrillation assay)进行评价的类似 于市售Syml in 制剂的普兰林肽制剂的物理稳定性。图5 采用ThT原纤维形成实验在pH 4下进行比较的普兰林肽制剂(5_1)、GlyA21 ArgB31 ArgB32人胰岛素制剂(5_2)和含有普兰林肽和GlyA21 ArgB31 ArgB32人胰岛素两 者的混合制剂(5-3)的物理稳定性。图6 在ThT原纤维形成实验中进行比较的不含普兰林肽(6-1)和含有普兰林肽 (6-2)的两种GlyA21 ArgB31 ArgB32人胰岛素制剂的物理稳定性。定义当本文使用术语“长效胰岛素”或“长效胰岛素肽”时，是指在标准糖尿病模型中 具有受控/持续/延迟时效的胰岛素类似物或胰岛素衍生物，例如猪中药代动力学特征的 ffl^c (pharmacokineticdisappearance)禾口 /本文所使用的“胰岛素”是指在CysA7与CysB7之间以及CysA20与CysB19之间具 有二硫桥并且在CysA6与CysAll之间具有内部二硫桥的人胰岛素、猪胰岛素或牛胰岛素。本文所使用的“胰岛素类似物”是指通过缺失和/或交换在天然存在的胰岛素中 存在的至少一个氨基酸残基和/或添加至少一个氨基酸残基，而具有在形式上可由天然存 在的胰岛素结构(例如人胰岛素结构)衍生的分子结构的多肽。添加和/或交换的氨基酸 残基可以是可编码氨基酸残基，或者是其它天然存在的残基或纯粹合成的氨基酸残基。在本专利技术多个方面，最多10个氨基酸被修饰。在本专利技术多个方面，最多8、7、6、5、 4、3、2或1个氨基酸被修饰。本文所使用的“胰岛素衍生物”是指经过化学修饰的天然存在的胰岛素或胰岛素 类似物，例如在胰岛素主链的一个或多个位置引入侧链，或者通过氧化或还原胰岛素中氨 基酸残基的某些基团，或者通过将游离羧酸基团转化成酯基团或酰胺基团。通过使游离氨 基或羟基酰化获得其它衍生物。对于“desB30胰岛素”、“desB30人胰岛素”是指缺乏B30氨基酸残基的天然胰岛 素或其类似物。对于“B1”、“A1”等，分别是指在胰岛素B链位置1上的氨基酸残基(自N末端起 计算)和胰岛素A链位置1上的氨基酸残基(自N末端起计算)。具体位置上的氨基酸残 基还可表示为例如PheBl，这是指位置B1上的氨基酸残基是苯丙氨酸残基。本文所使用的“胰岛淀粉样多肽类(amylin peptide) ”是指胰岛淀粉样多肽本身、 胰岛淀粉样多肽类似物、胰岛淀粉样多肽衍生物或胰岛淀粉样多肽激动剂。本文所使用的“胰岛淀粉样多肽(amylin) ”是指一种来自胰脏0细胞的37个氨 基酸的人肽激素，称为amylin (胰岛淀粉样多肽)，与胰岛素共分泌。人胰岛淀粉样多肽具 有下列氨基酸序列Lys-Cys-Asn-Thr-Ala-Thr-Cys-Ala-Thr-Gln-Arg-Leu-Ala-Asn-Phe-Leu-Val-His-Ser-Ser-Asn-Asn-Phe-Gly-Ala-Ile-Leu-Ser-Ser-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Asn-Thr-Tyr (SEQ ID N0:1)。因此，结构式为Lys-Cys-Asn-Thr-Ala-Thr-Cys-Ala-Thr-Gln-Arg-Leu-Ala-Asn-Phe-Leu-Val-His-Ser-Ser-Asn-Asn-Phe-Gly-Ala-Ile-Leu-Ser-Ser-Thr-Asn-Val-Gly-S本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于胃肠外给药的可溶性药物组合物，所述药物组合物包含胰岛淀粉样多肽类和长效胰岛素肽。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】EP 2007-9-11 07116065.9一种用于胃肠外给药的可溶性药物组合物，所述药物组合物包含胰岛淀粉样多肽类和长效胰岛素肽。2.权利要求1的药物组合物，其中所述药物组合物或所述药物组合物的重配溶液的pH 为约pH 3. 5 约pH 5. 5。3.权利要求1-2中任一项的药物组合物，其中所述长效胰岛素肽的时效超过8小时。4.权利要求1-3中任一项的药物组合物，其中所述长效胰岛素肽是GlyA21ArgB31 ArgB32人胰岛素。5.权利要求1-4中任一项的药物组合物，其中所述长效胰岛素肽的浓度范围为约 1. Omg/mL 约 5. 5mg/mL,或约 1. 8mg/mL 约 5. 5mg/mL,或约 2. 5mg/mL 约 4. 5mg/mL,或 约 3mg/mL 约 4mg/mL，或约 3. 25 约 3. 75。6.权利要求1-5中任一项的药物组合物，其中所述胰岛淀粉样多肽类是人胰岛淀粉样 多肽、胰岛淀粉样多肽...

【专利技术属性】
技术研发人员：M施莱茵，
申请(专利权)人：诺沃诺迪斯克有限公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]