一种头孢呋辛钠晶型化合物制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及一种式(I)所示的头孢呋辛钠晶型化合物。该化合物使用Cu‑Kα射线测量得到的X‑射线粉末衍射谱图如图1所示。本发明专利技术所提供的头孢呋辛钠晶型化合物是具有更好的稳定性，可以采用常温储存，有效降低了该药的存储及运输成本。

A crystalline compound of cefuroxime sodium

The invention belongs to the technical field of medicine, in particular to a type of cefuroxime sodium (I) crystal compound shown. X X-ray powder diffraction of the compound using Cu K ray spectrum measurement is shown in figure 1. Cefuroxime sodium crystal compound is provided by the invention has better stability, can effectively reduce the room temperature storage, storage and transportation cost of the drug.

【技术实现步骤摘要】
一种头孢呋辛钠晶型化合物
本专利技术属于医药
，具体涉及到一种头孢呋辛钠的晶型化合物及其制备方法。
技术介绍
头孢呋辛钠(CefuroximeSodium)化学名称为：(6R,7R)-7-[2-呋喃基(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐。其化学结构式为：头孢呋辛可与细菌合成细胞壁所需的青霉素结合蛋白酶(PenicillinBindingProtein，PBP)结合，当药物与该酶结合后，PBP酶便失去活性，从而使细菌细胞壁合成受阻，导致细菌细胞壁缺损、水分内渗、细胞肿胀等，进而达到灭菌的作用。由于人体的真核细胞没有细胞壁，因而不会受药物影响。头孢呋辛钠是第二代头孢菌素，兼具第一代和第三代头孢菌素的优点，在临床上一般作粉针剂注射使用。大多数头孢菌素类抗生素由于β-内酰胺酶的水解而使活性降低，导致对革兰氏阴性菌的抗菌性减弱，而且在血液中容易与血清蛋白结合，使得药物浓度降低，治疗效果变得不明显。而头孢呋辛钠的7位侧链的空间位阻较大，可阻碍亲电试剂和亲核试剂的进攻，胺解更困难，增加了在人体内的稳定性和流动性，因此不仅对革兰氏阳性球菌有很强的抗菌活性，而且对革兰氏阴性球菌以及部分厌氧菌也有很好的抗菌活性，另外，头孢呋辛钠对一些耐甲氧西林的菌株引起的感染也有很好的治疗效果。头孢呋辛钠在体内不会被肝脏代谢，以原形经肾脏排出体外，对人体的副作用非常小，过敏反应也极少见，对大多数人群都适用(如小孩、孕妇)，在医学上被广泛应用于呼吸道感染、皮肤软组织感染、耳鼻喉感染、泌尿系统感染、妇产科感染等的治疗，也用于手术前后的预防感染等领域。综上所述，头孢呋辛钠具有杀菌活性强、抗菌谱广、药物代谢良好、临床疗效显著、毒性低等优点。尽管头孢呋辛钠上市多年，但该产品普遍存在色级高、纯度低、稳定性差等问题。本品贮存条件要求高，2005版《中国药典》规定头孢呋辛钠贮存条件为“遮光，密封，在冷处(2～10℃)贮存”；2010版及2015版《中国药典》规定头孢呋辛钠和注射用头孢呋辛钠贮存条件为“遮光，密封，在阴凉处(≤20℃)贮存”。虽然近年的中国药典规定头孢呋辛钠原料药和注射用头孢呋辛钠制剂贮存条件为阴凉条件，但国内大型制剂厂家均将原料和制剂置于冷库贮存。但即便采取了以上措施，仍无法保证头孢呋辛钠在有效期内全部符合国家药典标准，因为在流通环节，无法全部保证冷库贮存，甚至达不到阴凉条件，尤其是在经济欠发达地区以及乡村地区，药品大多数放置在普通条件，常温贮存，药品有效成分会加速降解，安全性和疗效都会降低。众所周知，有机药物晶体大多是分子晶体，可因结晶条件不同而得到不同的晶型，这种现象称为多晶型。药物的晶型不同，它们的物理性质如密度、熔点、硬度、外观、溶解度和溶出速度等方面均有显著性差异。药物的多晶型也对药品质量(理化性质和稳定性)及临床疗效也有较大的影响，研究药物的多晶型有利于改造药物，提高临床疗效，减轻毒副反应。因此，近年来，药物的多晶型现象已引起了国内外的极大重视。近年来，人们对头孢呋辛钠的新晶型研究较多，以期解决该品种存在的各种问题。专利CN201210043997.X中头孢呋辛钠的制备方法为：将头孢呋辛酸溶解于丙酮、乙醇、异丙醇或水的任意两种混合溶剂中，加入碳酸钠、异辛酸钠水溶液进行反应，然后加入晶种，再溶析冷却耦合结晶；专利CN200910162867.6中头孢呋辛钠的制备方法为：直接用碳酸氢钠碱液将头孢呋辛酸溶解，再经过活性炭吸附脱色，然后采用无水乙醇和丙酮混合溶媒溶析结晶得到头孢呋辛钠。上述两种方法结晶工艺过于复杂，得到的产品纯度低，收率低。专利CN200910203295.1是将头孢呋辛酸与混合盐反应制备头孢呋辛钠，并在丙酮中结晶；CN200910118718.X是头孢呋辛酸与与混合盐反应制备头孢呋辛钠，并在丙酮水溶液中结晶。以上方法得到的头孢呋辛钠产品晶型均相同，其DSC图谱在195±2℃和235±2℃处分别有分解放热特征峰，表明该种晶型分解过程为两个阶段，在第一阶段发生脱羧反应，在第二阶段发生酰胺键的断裂和杂环部分热氧降解。该种晶型产品在195℃处即开始第一阶段分解，热稳定性差，增加了保存难度，且保质期短。专利CN201110168229.2是在丙酮+纯化水+乙醇组成的混合液中制备的头孢呋辛钠晶体，其稳定性研究数据表明，该晶型产品在阴凉库(15～20℃)条件下贮存12个月，产品颜色就达到了6#(2015年版中国药典规定不能超过6#)；专利CN201410105896.X在超声条件下，用乙醚、乙酸乙酯及二氯甲烷混合溶液体系获得头孢呋辛钠晶体，在20±2℃贮存18个月，颜色接近Y5；专利CN201410814452.3是在甲醇、乙醇、正丙醇或丙酮中的一种或多种溶液中制备头孢呋辛钠晶体，该晶体DSC图谱只在235±2℃处有分解放热特征峰，产品不易分解，热稳定性高；专利CN201510330842.8采用超临界萃取技术与传统结晶技术相结合的方式制备头孢呋辛钠晶体，DSC图谱只在200℃～210℃有一个吸收峰；专利CN201610089845.1在异丙醇、甲醇和去离子水的混合液中制备头孢呋辛钠晶型；专利CN201610680936.2在丙酮、水及乙醇中制备头孢呋辛钠晶型。以上晶型稳定性得到了一定改善，但是均尚不能达到可以常温下保存的要求，或者在常温下保存保质期缩短，因此，市场上有必要研发一种头孢呋辛钠新晶型，进一步提高头孢呋辛钠原料药或其制剂的热稳定性，降低其保存难度，减少其存储、运输成本。
技术实现思路
药物多晶型现象在药物研究中普遍存在。药物的多晶型现象会影响其理化性质，进而可能影响到药物的临床疗效。物质在结晶时由于受各种因素的影响，使分子内或分子键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。本专利技术人在对头孢呋辛钠进行了大量的研究后，通过改变结晶溶剂、结晶条件制得了一种不同于现有技术的晶型结构的头孢呋辛钠晶型化合物，并惊喜地发现该新的头孢呋辛钠晶型化合物的热稳定性明显优于现有技术的头孢呋辛钠，可以在保质期内实现常温储存。本专利技术的目的在于提供一种新的头孢呋辛钠晶型化合物，该晶型化合物相比于现有技术具有改善的热稳定性。同时，本专利技术的目的还在于提供一种包含所述的头孢呋辛钠晶型化合物的药物组合物，及所述的头孢呋辛钠晶型化合物的制备方法。为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：一种式(I)所示的头孢呋辛钠晶型化合物，其中，所述的头孢呋辛钠晶型化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。更进一步地，该头孢呋辛钠晶型的X-射线粉末衍射谱图数据如下：序号相对强度(％)衍射角2θ(度)强度d值136.212.35530947.15849215.912.87513646.87013349.314.19242196.23541418.416.44215765.38717553.417.41645645.08779629.418.56925184.774673.219.4262734.565784.620.2023964.3920199.123.0657803.852991034.824.50229733.6301411本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(Ⅰ)所示的头孢呋辛钠晶型化合物，

【技术特征摘要】
1.一种式(Ⅰ)所示的头孢呋辛钠晶型化合物，其特征在于，所述的头孢呋辛钠晶型化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。2.一种如权1所述头孢呋辛钠晶型化合物,其特征在于,所述晶型化合物在差示扫描量热图谱中在256±2℃～259±2℃处有最大峰值。3.一种如权1所述头孢呋辛钠晶型化合物,其特征在于,所述晶型化合物具有如图2所示的差示扫描量热特征峰。4.一种包含权1、2或权3所述头孢呋辛钠晶型化合物的药物组合物，其特征在于所述药物组合物还包含其他药学上常用的辅料。5.一种如权4所述的药物组合物，其特征在于所述的组合物的剂型为冻干粉针。6.一种如权1、2或权3所述的头孢呋辛钠晶型化合物在制备治疗敏感细菌造成的感染的药物中的应...

【专利技术属性】
技术研发人员：林德良，
申请(专利权)人：北京红太阳药业有限公司，北京汉典制药有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11