抗焦虑化合物的结晶形式制造技术

本发明专利技术提供化合物1的结晶形式B、以及其药学上的组合物。本发明专利技术还提供使用该药物组合物治疗疾病(例如，中枢神经系统的疾病)的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】抗焦虑化合物的结晶形式 专利
本专利技术大体上涉及抗焦虑化合物的结晶形式以及该结晶形式在治疗中的方法和 用途并且涉及用于制备该结晶形式的方法。 专利技术背景 多晶型表示多于一种化学实体的晶体结构的存在。对于任何特定的化学实体，不 容易预测的是其将呈现多晶型。在化学实体是药物时的情况下，化学实体以多于一种晶体 形式存在的能力可以对药物的储存期、溶解度、制剂性质、和/或工艺性质产生深刻的影 响。此外，药物的生物学作用可以受多晶型影响。不同结晶形式在体内可以具有不同的摄 取速率，导致低于或高于要求的生物活性。不期望的多晶型甚至可以示出毒性。因此，在药 物的制造和加工期间未知的多晶型形式的存在可以具有深刻的影响。 因此，重要的是能够理解和控制多晶型。预测药物的任何可能的多晶型可以消除 在药物的制造或储存期间由其他多晶型形式污染的可能性。 此外，理解在某些情况下哪种晶体结构是可能的，允许研究者最大化化合物的期 望的性质，例如溶解度、制剂性质、工艺性质、以及储存期。在新的药物的开发中的早期理解 这些因素可以意味着更有活性的、更稳定的、或更低成本制造的药物。 专利技术概述 美国专利第8, 293, 737号（其整体通过引用被并入本文），描述可用作抗焦虑剂的 某些1，8-萘啶-4 (IH)-酮化合物。此类化合物包括1-乙基-6-(茚满-2-基氨基）-3-(吗 啉-4-羰基）-1，8-萘啶-4-酮（化合物1)。 化合物1具有抗焦虑活性而没有镇静的副作用，并且因此代表1，4-苯并二氮杂卓 类抗焦虑药（诸如地西泮）的有吸引力的替代物。 化合物1的多晶型已经被发现并且命名为形式B，并且其组合物可被用作治疗药 物以及被用于制备药物组合物并且呈现对于这样的目的的合意的特性。通常，形式B，和其 药物组合物，可用于治疗本文描述的多种疾病或紊乱（例如，焦虑性紊乱）或减轻其严重 度。形式B是化合物1的稳定的结晶半水合物形式。形式B可以使用如本文描述的多种 技术来表征，包括但不限于X射线粉末衍射法、拉曼光谱法、差示扫描量热法、动态气相吸 附法（dynamic vapor sorption)，以及热重傅里叶变换红外热谱法（thermogravimetric Fourier-transfor infrared thermogram)〇 本文还提供的是药物组合物，所述药物组合物包含化合物1的形式B以及任选地， 选自药学上可接受的载体、稀释剂、和赋形剂的另外的成分。 本文还提供的是治疗多种疾病、紊乱、或状况的方法，所述方法包括向受试者施用 如本文描述的化合物1的形式B、或其药物组合物。 本文还提供的是如本文描述的化合物1的形式B、或其药物组合物用于治疗多种 疾病、紊乱、或状况的用途。 本文还提供的是如本文描述的化合物1的形式B、或其药物组合物在制造用于治 疗多种疾病、紊乱、或状况的药剂中的用途。 定义 术语"溶剂化物"指的是与溶剂缔合的化合物（例如，化合物1)的形式，通常通过 溶剂分解反应缔合。此物理缔合可以包括氢键结合。常规的溶剂包括水、甲醇、乙醇、乙酸、 DMSO、THF、乙醚、及类似物。在某些实施方案中，使用第3类溶剂形成溶剂化物。溶剂的分 类被定义在，例如，人用药物注册技术要求国际协调会议（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH)，"Impurities:Guidelines for Residual Solvents, Q3C(R3)，（2005年 11 月）"中。化合物可以，例如以结晶形式被制备，并且可以被溶剂化。合适的溶剂化物包括 药学上可接受的溶剂化物并且还包括化学计量的溶剂化物和非化学计量的溶剂化物二者。 在某些情况下，例如当一种或更多种溶剂分子被并入结晶固体的晶体点阵中时，溶剂化物 将能够分离。"溶剂化物"包含溶液相和可分离的溶剂化物二者。代表性的溶剂化物包括水 合物、乙醇化物和甲醇化物。 术语"水合物"指的是与水缔合的化合物（例如，化合物1)。通常，包含在化合物的 水合物中的水分子的数目与水合物中化合物分子的数目是以明确的比率。水合物包括化学 计量的水合物和非化学计量的水合物二者。因此，化合物的水合物可以，例如由通式R ·XH2O 来代表，其中R是化合物并且其中X是大于〇的数。给定的化合物可以形成多于一种类型 的化合物，包括，例如单水合物（化学计量的，X为1)、低水合物（非化学计量的，X为大于 0且小于1的数，例如半水合物（R ·〇. 5H20))、以及多水合物（非化学计量的，X为大于1的 数，例如二水合物（R · 2H20)和六水合物（R · 6H20))。 还要理解的是，具有相同的分子式但在性质或其原子的结合顺序或其原子在空间 中的排列上不同的化合物被称为"异构体"。 术语"多晶型"指的是以特定晶体堆积排列的化合物（例如，化合物1)或其水合 物或溶剂化物的结晶形式。所有多晶型具有相同的元素组成。如本文使用的术语"结晶" 指的是由有序排列的结构单元组成的固态形式。相同化合物或其水合物或溶剂化物的不同 结晶形式由在固态中分子的不同堆积引起，不同堆积导致不同的晶体对称性和/或晶胞参 数。不同结晶形式通常具有不同X射线衍射图形、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶形、光学和 电学性质、稳定性、以及溶解度。重结晶溶剂、结晶速率、储存温度、以及其他因素可以引起 一种结晶形式占优势。化合物或其水合物或溶剂化物的各种多晶型可以在不同条件下通过 结晶来制备。 如本文使用的，术语"杂质"指的是包含在化合物（例如，化合物1的形式B)中的 外来物。外来物包括不同于化合物的一种或更多种物质。在某些实施方案中，外来物是不 期望的外来物。例如，当期望无水化合物时，包含在该化合物中的溶剂（例如，水）是杂质。 当期望结晶化合物时，包含在该化合物中的该化合物的无定形形式是杂质。当期望化合物 的某种多晶型时，包含在该化合物中的该化合物的不同的多晶型是杂质。术语"大体上不含 杂质"意指化合物（例如，化合物1的形式B)不含明显量的外来物（例如，不期望的外来 物）。什么样的量的外来物构成明显的量取决于主题物质并且是在本领域中被理解。在某 些实施方案中，化合物中约Iwt %、约2wt %、约3wt %、约5wt %、约7wt %、或约IOwt %的外 来物是明显量的外来物。 施用所预期的"受试者"包括但不限于人类（即，任何年龄组的男性或女性，例如 儿科受试者（例如，婴儿、儿童、青少年）或成年人受试者（例如，年青人、中年人、或老年 人））和/或其他非人类动物，例如，哺乳动物（例如，灵长类（例如，食蟹猴、恒河猴）；商 业上相关的哺乳动物，诸如牛、猪、马、绵羊、山羊、猫、和/或狗）以及禽（例如，商业上相关 的禽诸如鸡、鸭、鹅、和/或火鸡）。在某些实施方案中，动物是哺乳动物。动物可以是在任 何发育阶段的雄性或雌性。动物可以是转基因动物或基因工程动物。在某些实施方案中， 受试者是非人类动物。在某些实施方案中，动物是鱼类。 如本文使用的，术语"施用（adminis本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式的化合物1的结晶形式B：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·L·弗林，达拉姆·保罗，A·J·哈维，
申请(专利权)人：生态学有限公司，
类型：发明
国别省市：澳大利亚;AU